水疱性類天疱瘡の病態解明と新規治療法の開発

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20591337
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 皮膚科学
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 清水 忠道 富山大学, 大学院・医学薬学研究部(医学), 教授 (70260396)
• 研究分担者: 牧野 輝彦 富山大学, 大学病院, 講師 (90359711)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• キーワード: 水疱性類天疱瘡 / サイトカイン / ケモカイン / 自己抗体 / MIF / 炎症 / 水疱 / エラスターゼ

研究概要

水疱性類天疱瘡(Bullous pemphigoid;BP)の発症機序は自己抗体が結合した後から水疱形成に至る過程で、構造タンパク質-シグナル分子-サイトカイン/ケモカインの関与が想定される。今回我々はこの中のサイトカインに特に着目し病態の解明を試みた。まず水疱性類天疱瘡患者の血清および水疱液中で炎症性サイトカインの一つであるマクロファージ遊走阻止因子(Macrophage migration inhibitory factor;MIF)が増加し、それが病勢と関連することを見いだした。次にこのMIFが水疱性類天疱瘡の発症と関与するかするため、抗マウスBP180 NC16a抗体を作製し、この抗体をMIFトランスジェニックマウス、MIFノックアウトマウスに投与し水疱性類天疱瘡の発症について検討した。その結果MIFトランスジェニックマウスでは明らかな差がみられなかったが、MIFノックアウトマウスでは水疱の形成は減少していた。以上よりMIFは水疱性類天疱瘡の発症に関与している可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Macrophage migration inhibitory factor is essential for eosinophil recruitment in allergen-induced skin inflammation. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshihisa Y, Makino T, Honda A, Matsunaga K, Abe R, Norisugi O, Shimizu H, Shimizu T.
  • 雑誌名: J Invest Dermatol. 131 ページ: 925-931
  • 査読あり
• [雑誌論文] UVB radiation induces macrophage migration inhibitory factor-mediated melanogenesis through activation of PAR-2 and SCF in keratinocytes. (2011)
  • 著者名/発表者名: Enomoto A, Yoshihisa Y, Yamakoshi T, Rehman MR, Norisugi O, Hara H, Matsunaga K, Makino T, Nishihira J, Shimizu T.
  • 雑誌名: Am J Pathol. 178 ページ: 679-687
  • 査読あり
• [雑誌論文] Detection of epidermal transglutaminase but not tissue transglutaminase in Japanese patients with dermatitis herpetiformis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Asano Y, Makino T, Ishida W, Furuichi M, Shimizu T.
  • 雑誌名: Br J Dermatol. 164 ページ: 883-884
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protective effects of platinum nanoparticles against UV-light-induced epidermal inflammation. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshihisa Y, Honda A, Zhao QL, Makino T, Abe R, Matsui K, Shimizu H, Miyamoto Y, Kondo T. Shimizu T.
  • 雑誌名: Exp Dermatol 19 ページ: 1000-1006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bone marrow transplantation restores epidermal basement membrane protein expression andrescues epidermolysis bullosa model mice. (2011)
  • 著者名/発表者名: Fujita Y, Abe R, Inokuma D, Sasaki M, Hoshina D, Natsuga K, Nishie W, McMillan JR, Nakamura H, Shimizu T, Akiyama M, Sawamura D, Shimizu H.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA. 107 ページ: 14345-14350
  • 査読あり
• [雑誌論文] Usefulness of sebum check film in the measuring of sebum secretion. (2010)
  • 著者名/発表者名: Furuichi M, Makino T, Matsunaga K, Hamade E, Yokoi H, Shimizu T.
  • 雑誌名: Arch Dermatol Res 302 ページ: 657-660
  • 査読あり
• [雑誌論文] The traditional Japanese formula keishibukuryogan inhibits the production of inflammatory cytokines by dermal endothelial cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yoshihisa Y, Furuichi M, Rehman MR, Makino T, Shimizu T
  • 雑誌名: Mediators Inflamm 2010 ページ: 804298
  • 査読あり
• [雑誌論文] Deficient deletion of apoptotic cells by macrophage migration inhibitory factor (MIF) overexpression accelerates photocarcinogenesis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Honda A, Abe R, Yoshihisa Y, Makino T, Matsunaga K, Nishihira J, Shimizu H, Shimizu T.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 30 ページ: 1597-1605
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNA-vaccination against macrophage migration inhibitory factor improves atopic dermatitis in murine models. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hamasaka A, Abe R, Koyama Y, Yoshioka N, Fujita Y, Hoshina D, Sasaki M, Hirasawa T, Onodera S, Ohshima S, Leng L, Bucala R, Nishihira J, Shimizu T, Shimizu H.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol 124 ページ: 90-99
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interleukin-1βand macrophage migration inhibitory factor (MIF) in dermal fibroblasts mediate UVA induced matrix metalloproteinase-1 expression. (2008)
  • 著者名/発表者名: Honda A, Abe R, Makino T, Norisugi O, Fujita Y, Watanabe H, Nishihira J, Yamagishi S, Iwakura Y, Shimizu H, Shimizu T.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci. 49 ページ: 63-72
  • 査読あり
• [雑誌論文] Macrophage migration inhibitory factor (MIF) in bullous pemphigoid. (2008)
  • 著者名/発表者名: Asano Y, Makino T, Norisugi O, Watanabe H, Abe R, Shimizu H, Shimizu T.
  • 雑誌名: J Dermatol Sci. 49 ページ: 95-97
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel mutation of the KRT 10 gene in a Japanese patient with epidermolytic ichthyosis.
  • 著者名/発表者名: Makino T, Furuichi M, Asano Y, Shimizu T.
  • 雑誌名: J Dermatol in press
  • 査読あり
• [学会発表] Protective effects of platinum nanoparticles against UV-light-induced epidermal inflammation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yoshihisa Y, Zhao QL, Makino T, Matsui K, Miyamoto Y, Kondo T, Shimizu T.
  • 学会等名: The Society for Investigative Dermatology 70th Annual Meeting
  • 発表場所: Atlanta, Georgia
  • 年月日: 20100505-20100508
• [学会発表] The role of macrophage migration inhibitory factor (MIF) in UVB-induced melanogenesis in the skin. (2010)
  • 著者名/発表者名: Enomoto A, Yoshihisa Y, Norisugi O, Matsunaga K, Makino T, Nishihira J, Shimizu T.
  • 学会等名: The Society for Investigative Dermatology 70th Annual Meeting
  • 発表場所: Atlanta, Georgia
  • 年月日: 20100505-20100508
• [学会発表] Identification and characterization of trichohyalin-like1 (TCHHL1), a novel S100 fused-type protein in human skin. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamakoshi T, Makino T, Ueda C, Shimizu T.
  • 学会等名: The Society for Investigative Dermatology 70th Annual Meeting
  • 発表場所: Atlanta, Georgia
  • 年月日: 20100505-20100508
• [学会発表] Ultraviolet B irradiation induces the expression of hornein, a member of the S100 fused-type protein family in human skin. (2010)
  • 著者名/発表者名: Makino T, Yamakoshi T, Furuichi M, Fuh NH, Shimizu T.
  • 学会等名: The Society for Investigative Dermatology 70th Annual Meeting
  • 発表場所: Atlanta, Georgia
  • 年月日: 20100505-20100508
• [学会発表] Expression analysis of hornerin, a member of the S100 fused-type protein family in oral mucosa with the disorders. (2009)
  • 著者名/発表者名: Makino T, Yamakosi T, Inoue S, Noguchi M, Huh NH, Shimizu T.
  • 学会等名: The 39th Annual European Society for Dermatological Research Meeting.
  • 発表場所: Budapest.
  • 年月日: 20090909-20090912
• [学会発表] Ultraviolet-induced damage in the Skin : Implication for Inflammatory Cytokine. (2009)
  • 著者名/発表者名: Shimizu T.
  • 学会等名: The 4th Joint Meeting of Japanese Dermatological Association and Australasian College of Dermatologists.
  • 発表場所: Sapporo.
  • 年月日: 20090610-20090612
• [学会発表] A case of fibromuscular dysplasia with livedo racemosa. (2009)
  • 著者名/発表者名: MakinoT, Hongo K, Ichida F, Shimizu T.
  • 学会等名: The 4th Joint Meeting of Japanese Dermatological Association and Australasian College of Dermatologists.
  • 発表場所: Sapporo.
  • 年月日: 20090610-20090612
• [学会発表] Expression profile of a profilaggrin-like protein, hornerin, in oral mucosa. (2009)
  • 著者名/発表者名: Makino T, Yamakosi T, Inoue S, Noguchi M, Huh NH, Shimizu T.
  • 学会等名: The Society for Investigative Dermatology 69th Annual Meeting
  • 発表場所: Montreal, Canada.
  • 年月日: 20090506-20090509
• [学会発表] MIF and skin diseases : an overview. (2009)
  • 著者名/発表者名: Shimizu T.
  • 学会等名: International symposium of MIF.
  • 発表場所: Sapporo.
  • 年月日: 2009-05-20
• [学会発表] Expression profile of a profilaggrin-like protein, hornerin, in human skin disorders and in differentiating normal human keratinocytes. (2008)
  • 著者名/発表者名: Makino T, Takahashi M, Huh NH, Shimizu T
  • 学会等名: The International Investigative Dermatology
  • 発表場所: Kyoto.
  • 年月日: 20080514-20080517
• [学会発表] Protective effect against UV-light-induced skin inflammation with topically applied platinum nanoparticles in mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Honda A, Makino T, Yoshihisa Y, Abe R, Shimizu H, Miyamoto Y, Shimizu T
  • 学会等名: The International Investigative Dermatology
  • 発表場所: Kyoto.
  • 年月日: 20080514-20080517
• [学会発表] Topical application of anti-angiogenic peptides based on pigment epithelium-derived factor can improve psoriasis (Mini symposium). (2008)
  • 著者名/発表者名: Abe R, Yamagishi S, Fujita Y, Sasaki M, Matsui T, Nakamura K, Imaizumi T, Shimizu T, Bucala R, Shimizu H
  • 学会等名: The International Investigative Dermatology
  • 発表場所: Kyoto.
  • 年月日: 20080514-20080517
• [学会発表] Keishibukuryogan decreases the disease activity and the level of serum Th2 type chemokines and MIF in atopic dermatitis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Makino T, Furuichi M, Watanabe H, Yamakoshi T, Shimizu M, Yoshihisa Y, Shimizu T
  • 学会等名: 5th Georg Rajka International Symposium on Atopic Dermatitis
  • 発表場所: Kyoto.
  • 年月日: 20080511-20080513
• [図書] Environmental Regulation : Evaluation, Compliance and Economic Impact(Ultraviolet-induced damage in the skin and cornea: Implication for inflammatory cytokine, macrophage migration inhibitory factor.)(by Diederik Meijer and Fillipus De Jong (Ed.)) (2009)
  • 著者名/発表者名: Shimizu T
  • 総ページ数: 538-547
  • 出版者: Textbook of NY Nova Science Publishers
• [備考] ホームページ等
  • URL: http://www.med.u-toyama.ac.jp/derma2/index.html
• [備考] 富山大学皮膚科
• [産業財産権] 機能性シート及びその製造方法 (2011)
  • 発明者名: 清水忠道,松永憲治, ほか
  • 権利者名: 国立大学法人富山大学
  • 産業財産権番号: 特願2011-006431号
  • 出願年月日: 2011-01-14
• [産業財産権] 局所医薬組成物 (2010)
  • 発明者名: 清水忠道、清水宏
  • 権利者名: 清水忠道、清水宏
  • 産業財産権番号: 特許第4578067号
  • 取得年月日: 2010-09-03
• [産業財産権] 皮膚カテプシンの分析方法,皮膚の光ストレスの判定方法およびそのためのキット (2008)
  • 発明者名: 山口昌樹, 清水忠道, 牧野輝彦
  • 権利者名: 国立大学法人富山大学
  • 産業財産権番号: 特願2008-53577号
  • 出願年月日: 2008-03-04