出生時の父親の年齢と自閉症関連疾患発症リスクとの関連～その生物学的基盤の解明～

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20591396
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 精神神経科学
• 研究機関: 浜松医科大学
• 研究代表者: 土屋 賢治 浜松医科大学, 子どものこころの発達研究センター, 特任准教授 (20362189)
• 研究分担者: 松本 かおり 浜松医科大学, 子どものこころの発達研究センター, 特任助教 ; 金山 尚裕 浜松医科大学, 医学部・産婦人科医学講座, 教授 ; 鈴木 勝昭 浜松医科大学, 子どものこころの発達研究センター, 特任准教授 ; 中村 和彦 浜松医科大学, 医学部・精神医学講座, 准教授 ; 松崎 秀夫 浜松医科大学, 子どものこころの発達研究センター, 特任准教授 ; 辻井 正次 中京大学, 現代社会学部, 教授 ; 武井 教使 浜松医科大学, 子どものこころの発達研究センター, 教授
• 連携研究者: 伊東 宏晃 浜松医科大学, 医学部・周産母子センター, 臨床教授
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• キーワード: 自閉症スペクトラム / 言語 / 生殖補助医療 / 疫学 / コホート研究

研究概要

背景と目的自閉症スペクトラム障害(ASD)の危険因子として父親の高年齢が指摘されている。今年度の本研究では、父親の高年齢が児の認知発達にどのような影響を与えるかについて、本研究では、父親の年齢という非遺伝的要因の発症への寄与を、関連因子の評価を交えて、prospectiveおよびretrospective二つの方向を交えた疫学的探索的研究を行った。
方法(1)Retrospective研究:自閉症・アスペルガー障害または特定不能の広汎性発達障害(ASD)と診断され総IQが70以上の84名(5～27歳、女性14名)、精神科診断を持たない208名(5～34歳,女性104名)から、臨床情報を取得するとともに、母子手帳を通じて両親の生年月日を確認し、出生時の父親・母親の年齢とASD診断との統計学的関連をロジスティック回帰分析を用いて検討した。(2)Prospective研究:浜松医科大学医学部附属病院産婦人科(静岡県浜松市東区)および加藤産婦人科(静岡県浜松市浜北区)の2病院を2007年11月19日より2009年7月1日までに妊婦検診を目的に受診し、研究への参加の同意が得られた全妊婦780名と、その妊婦より出生した児809名を対象とした。この児を最長3年3ヶ月追跡し、Mullen Scales of Early Learningを用いて、運動発達および認知発達(視覚受容、微細運動、受容言語、表出言語)を3～4ケ月ごとに繰り返し測定した。また、父親の年齢と関連する生物学的要因として、生殖補助医療に関するデータを収集し、関連を解析した。
結果とまとめ(1)出生時の父親の年齢が高いほど、児のASD診断のリスクが高いことが示された。母親の年齢には同様の関連は見られなかった。出生時の父親の年齢とASD診断のリスクとの関連の強さは、母親の年齢や出生順位、性別、自身の年齢を考慮に入れても変わらなかった。
(2)粗大運動、視覚受容、微細運動、表出言語の発達、発達指標の到達、ASD疑い診断に、出生時の父親の年齢は統計学的に有意な関連をしていなかった。しかし、生殖補助医療の有無(なし、IVF、ICSI)は、いずれの発達変数においても、なし-IVF-ICSIの順に発達が遅れる傾向が認められた。欠損値に対する配慮からStructural equation modelingによって解析を進めたが、サンプル数の限界のため、父親の年齢と生殖補助医療の交互作用については言及できなかった。
結論父親の年齢とASD発症リスクの生物学的基盤としての生殖補助医療の関与を確定することはできなかった。しかし、その可能性が示唆されるデータが一部から得られた。

研究成果

• [雑誌論文] Jiko-shisen-kyofu (fear of one's own glance), but not taijin-kyofusho (fear of interpersonal relations), is an east Asian culture-related specific syndrome. (2011)
  • 著者名/発表者名: Iwata Y, Suzuki K, Takei N, Toulopoulou T, Tsuchiya KJ, Matsumoto K, Takagai S, Oshiro M, Nakamura K, Mori N.
  • 雑誌名: Australian and New Zealand Journal of Psychiatry 45 ページ: 148-152
• [雑誌論文] Reduced acetylcholinesterase activity in the fusiform gyrus in adults with autism spectrum disorders. (2011)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Sugihara G, Ouchi Y, Nakamura K, Tsujii M, Futatsubashi M, Iwata Y, Tsuchiya KJ, Matsumoto K, Takebayashi K, Wakuda T, Yoshihara Y, Suda S, Kikuchi M, Takei N, Sugiyama T, Irie T, Mori N.
  • 雑誌名: Archives of General Psychiatry 68 ページ: 306-313
• [雑誌論文] Association analyses between brain-expressed fatty-acid binding protein (FABP) genes and schizophrenia and bipolar disorder. (2010)
  • 著者名/発表者名: Iwayama Y, Hattori E, Maekawa M, Yamada K, Toyota T, Ohnishi T, Iwata Y, Tsuchiya KJ, Sugihara G, Kikuchi M, Hashimoto K, Iyo M, Inada T, Kunugi H, Ozaki N, Iwata N, Nanko S, Iwamoto K, Okazaki Y, Kato T, Yoshikawa T.
  • 雑誌名: American Journal of Medical Genetics B Neuropsychiatric Genetics 153B ページ: 484-493
• [雑誌論文] Serum levels of platelet-derived growth factor BB homodimers are increased in male children with autism. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kajizuka M, Miyachi T, Matsuzaki H, Iwata K, Shinmura C, Suzuki K, Suda S, Tsuchiya KJ, Matsumoto K, Iwata Y, Nakamura K, Tsujii M, Sugiyama T, Takei N, Mori N.
  • 雑誌名: Progress in Neuropsychopharmacology and Biological Psychiatry 34 ページ: 154-158
• [雑誌論文] Decreased serum levels of adiponectin in subjects with autism. (2010)
  • 著者名/発表者名: Fujita-Shimizu A, Suzuki K, Nakamura K, Miyachi T, Matsuzaki H, Kajizuka M, Shinmura C, Iwata Y, Suda S, Tsuchiya KJ, Matsumoto K, Sugihara G, Iwata K, Yamamoto S, Tsujii M, Sugiyama T, Takei N, Mori N.
  • 雑誌名: Progress in Neuropsychopharmacology and Biological Psychiatry 34 ページ: 455-458
• [雑誌論文] Reduced expression of apolipoprotein E receptor type 2 in peripheral blood lymphocytes from patients with major depressive disorder. (2010)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Iwata Y, Matsuzaki H, Anitha A, Suda S, Iwata K, Shinmura C, Kameno Y, Tsuchiya KJ, Nakamura K, Takei N, Mori N.
  • 雑誌名: Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 34 ページ: 1007-1010
• [雑誌論文] Brain seronin and dopamine transporter bindings in adults with high-functioning autism. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Sekine Y, Ouchi Y, Tsujii M, Yoshikawa E, Futatsubashi M, Tsuchiya KJ, Sugihara G, Iwata Y, Suzuki K, Matsuzaki H, Suda S, Sugiyama T, Takei N, Mori N.
  • 雑誌名: Archives of General Psychiatry 67 ページ: 59-68
• [雑誌論文] Searching for very early precursors of autism spectrum disorders : the Hamamatsu Birth Cohort for Mothers and Children (HBC). (2010)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya KJ, Matsumoto K, Suda S, Miyachi T, Itoh H, Kanayama N, Hirano K, Ohzeki T, Takei N, the HBC Study Team.
  • 雑誌名: Journal of Developmental Origins of Health and Disease 1 ページ: 158-173
• [雑誌論文] Further evidence for the role of MET in autism susceptibility. (2010)
  • 著者名/発表者名: Thanseem I, Nakamura K, Miyachi T, Toyota T, Yamada S, Tsujii M, Tsuchiya KJ, Anitha A, Iwayama Y, Yamada K, Hattori E, Matsuzaki H, Matsumoto K, Iwata Y, Suzuki K, Suda S, Kawai M, Sugihara GI, Takebayashi K, Takei N, Ichikawa H, Sugiyama T, Yoshikawa T, Mori N.
  • 雑誌名: Neuroscience Research 68 ページ: 137-141
• [雑誌論文] Metabolite alterations in the hippocampus of high-functioning adult subjects with autism. (2009)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Nishimura K, Sugihara G, Nakamura K, Tsuchiya KJ, Matsumoto K, Takebayashi K, Isoda H, Sakahara H, Sugiyama T, Tsujii M, Takei N, Mori N.
  • 雑誌名: International Journal of Neuropsychopharmacology 13 ページ: 529-534
• [雑誌論文] Paternal age at birth and high-functioning autism spectrum disorder in the offspring. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya KJ, Matsumoto K, Miyachi T, Tsujii M, Nakamura K, Takagai S, Kawai M, Yagi A, Iwaki K, Suda S, Sugihara G, Iwata Y, Matsuzaki H, Sekine Y, Suzuki K, Sugiyama T, Mori N, Takei N.
  • 雑誌名: British Journal of Psychiary 193 ページ: 316-321
• [雑誌論文] Serum levels of P-selectin in men with high-functioning autism. (2008)
  • 著者名/発表者名: Iwata Y, Tsuchiya KJ, Mikawa S, Nakamura K, Takai Y, Suda S, Sekine Y, Suzuki K, Kawai M, Sugihara G, Matsuzaki H, Hashimoto K, Tsujii M, Sugiyama T, Takei N, Mori N.
  • 雑誌名: British Journal of Psychiary 193 ページ: 338-339
• [雑誌論文] Distinguishing broad autism phenotype from schizophrenia-spectrum disorders. (2008)
  • 著者名/発表者名: Sugihara G, Tsuchiya KJ, Takei N.
  • 雑誌名: Journal of Autism and Developmental Disorders 38 ページ: 1998-1999
• [雑誌論文] Voxel-based structural magnetic resonance imaging (MRI) study of patients with early onset schizophrenia. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yoshihara Y, Sugihara G, Matsumoto H, Suckling J, Nishimura K, Toyoda T, Isoda H, Tsuchiya KJ, Takebayashi K, Suzuki K, Sakahara H, Nakamura K, Mori N, Takei N.
  • 雑誌名: Annals of General Psychiatry 7 ページ: 25
• [雑誌論文] Perinatal asphyxia reduces dentate granule cells and exacerbates methamphetamine-induced hyperlocomotion in adulthood. (2008)
  • 著者名/発表者名: Wakuda T, Matsuzaki H, Suzuki K, Iwata Y, Shinmura C, Suda S, Iwata K, Yamamoto S, Sugihara G, Tsuchiya KJ, Ueki T, Nakamura K, Nakahara D, Takei N, Mori N.
  • 雑誌名: PLoS One 3 ページ: e3648
• [雑誌論文] In vivo changes in microglial activation and amyloid deposits in brain regions with hypometabolism in Alzheimer's disease.
  • 著者名/発表者名: Yokokura M, Mori N, Yagi S, Yoshikawa E, Kikuchi M, Yoshihara Y, Wakuda T, Sugihara G, Takebayashi K, Suda S, Iwata Y, Ueki T, Tsuchiya KJ, Suzuki K, Nakamura K, Ouchi Y.
  • 雑誌名: European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging in press.
• [雑誌論文] Replication study of Japanese cohorts supports the role of STX1A in autism susceptibility.
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Iwata Y, Anitha A, Miyachi T, Toyota T, Yamada S, Tsujii M, Tsuchiya KJ, Iwayama Y, Yamada K, Hattori E, Matsuzaki H, Matsumoto K, Suzuki K, Suda S, Takebayashi K, Takei N, Ichikawa H, Sugiyama T, Yoshikawa T, Mori N.
  • 雑誌名: Progress in Neuropsychopharmacology and Biological Psychiatry in press.
• [雑誌論文] Age-specific 3-month cumulative incidence of postpartum depression : The Hamamatsu Birth Cohort Study (HBC).
  • 著者名/発表者名: Matsumoto K, Tsuchiya KJ, Itoh H, Kanayama N, Suda S, Matsuzaki H, Iwata Y, Suzuki K, Nakamura K, Mori N, Takei N.
  • 雑誌名: Journal of Affective Disorders in press.
• [学会発表] Postpartum depression and prepregnancy BMI : the HBC Study. (2010)
  • 著者名/発表者名: Mori T, Tsuchiya KJ, Matsumoto K, Muraki H, Takahashi S, Takabayashi R, Suzuki Y, Sato R, Narumiya M, Takei N, the HBC Study Team.
  • 学会等名: Longitudinal and Life Course Studies 1 (suppl 3) : 372
  • 発表場所: [conference proceeding]
  • 年月日: 20100000
• [学会発表] Mother's unintended pregnancy associated with lower ponderal index at 4 months of the infant : the HBC Study. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takahashi S, Tsuchiya KJ, Matsumoto K, Mori T, Takabayashi R, Suzuki Y, Sato R, Narumiya M, Seno Y, Suda S, Matsuzaki H, Suzuki K, Mori N, Takei N, the HBC Study Team.
  • 学会等名: Longitudinal and Life Course Studies 1 (suppl 3) : 373
  • 発表場所: [conference proceeding]
  • 年月日: 20100000
• [学会発表] Early-and late-onset postpartum depression and the associated risk factors : the HBC Study. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya KJ, Matsumoto K, Takahashi S, Mori T, Takabayashi R, Suzuki Y, Sato R, Narumiya M, Seno Y, Suda S, Matsuzaki H, Suzuki K, Mori N, Takei N, the HBC Study Team.
  • 学会等名: Longitudinal and Life Course Studies 1 (suppl 3) : 374
  • 発表場所: [conference proceeding]
  • 年月日: 20100000
• [学会発表] Searching for causes and effects of an increase in LBW children in Japan : The Hamamatsu Birth Cohort for Mothers and Children (HBC). (2009)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya KJ, Matsumoto K, Miyachi T, Tsujii M, Itoh H, Kanayama N, Hirano K, Ohzeki T, Takei N, the HBC Study Team, the Hamamatsu DOHaD Study Team.
  • 学会等名: The 6th World Congress on Developmental Origins of Health and Disease
  • 発表場所: Santiago de Chile
  • 年月日: 20091119-20091122
• [学会発表] Unwanted pregnancy and its detrimental effect on early language development in the offspring : the HBC Study. (2009)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto K, Tsuchiya KJ, Miyachi T, Itoh H, Kanayama N, Takei N, the HBC Study Team.
  • 学会等名: The 6th World Congress on Developmental Origins of Health and Disease
  • 発表場所: Santiago de Chile
  • 年月日: 20091119-20091122
• [学会発表] Advanced paternal age associated with an increased risk for autism spectrum disorder. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya KJ, Matsumoto K, Takagai S, Kawai M, Nakamura K, Suda S, Tsujii M, Miyachi T, Mori N, Takei N.
  • 学会等名: The 18^<th> Congress for International Association for Epidemiology
  • 発表場所: Porto Alegre
  • 年月日: 20080920-20080924
• [学会発表] Validating a Japanese version of the Ritvo Autism and Asperger's Diagnostic Scale : a pilot study. (2008)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto K, Tsuchiya KJ, Ritvo ER, Tsujii M.
  • 学会等名: The 8th International Meeting for Autism Research
  • 発表場所: London
  • 年月日: 20080515-20080517
• [備考] ホームページ等
  • URL: http://rccmd.org/
• [産業財産権] 自閉症の診断薬 (2011)
  • 発明者名: 橋本謙二, 伊予雅臣, 森則夫, 武井教使, 三辺義雄, 中村和彦, 岩田泰秀, 関根吉統, 土屋賢治, 辻井正次
  • 権利者名: 橋本謙二, 伊予雅臣, 森則夫, 武井教使, 三辺義雄, 中村和彦, 岩田泰秀, 関根吉統, 土屋賢治, 辻井正次
  • 産業財産権番号: 特許,第4677556号
  • 取得年月日: 2011-02-10