アミロイドベータの分解を促進する方法の開発

2008 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20591405
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 田上 真次 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (40362735)
• 研究分担者: 大河内 正康 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (90335357) ; 武田 雅俊 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (00179649)
• キーワード: アミロイドベータ / アルツハイマー病 / γセクレターゼ / BACE / APLP1 / MCSF

研究概要

老人斑はアルツハイマー病(AD)脳に特異的であり、その主たる構成成分はアミロイドベータ(Aβ)である。従ってAβの産生及び分解機構を解明することはADの治療に直接結びつく可能性がある。我々はアミロイドベータ前駆体蛋白(βAPP)から、ガンマセクレターゼの基質であるCTF-βを切り出すβセクレターゼ(BACE)がAβ自体を基質として認識し、Y10とEll部位の間およびL34とM35部位の間で切断することを見出した。そこでAβは切断するが、βAPPの切断効率の低いBACE1の変異体を得る目的で、各種変異体を数十種類作製し、それらを恒常的に発現する細胞を樹立した。BACE1のC末端部分、膜貫通部位を欠く変異体でβAPPの切断効率が低いことが明らかになった。しかしながらこのBACE1変異体はBACEの重要な基質で神経細胞のミエリンの形成に関与するNeuregulinも切断してしまう可能性が本年度行ったin vitroの実験で示唆された。このため実際のアルツハイマー病の治療にこの変異体を導入することは副作用が懸念され必ずしも適切ではないことがわかった。そこで新たなアルツハイマー病治療薬ターゲット開発のため、アミロイドベータの分解および中枢から末梢へのクリアランスを促進する因子の探索を開始した。併行してAβ産生においてβAPP以外の他のBACE1の基質が競合的に働くかどうかの検討を開始した。具体的にはアミロイドベータの分解およびクリアランスに関してはMacrophage colony stimulating factor (MCSF)ノックアウトマウスの解析を、βAPP以外の他のBACE1の基質に関してはβAPPのファミリー蛋白であるAPLPlの解析を始めた。本年度は、MCSFノックアウトマウスでは末梢血中のAβ40の濃度がコントロニルマウスに比べて低いことを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Amyloid-beta 42 generating process may have a biologicalrole in regulation of Notch signaling intensity (2008)
  • 著者名/発表者名: Tagami S., Okochi M., Fukumori A., Takeda M
  • 雑誌名: Jpn. J. Neuropsychopharmacology 28 ページ: 177-183
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fulminant case of Guillain-Barre syndrome with poor recovenpression after Haemophilus influenzae infection (2008)
  • 著者名/発表者名: Tagami S., Susuki K., Takeda M., Koga M
  • 雑誌名: Psychiatry and Clinical Neuroscience 62 ページ: 487
  • 査読あり
• [雑誌論文] Macrophage colony stimulating factor is associated with exeretion of amyloid-peptides from cerebrospinal fluid to peripheral blood (2008)
  • 著者名/発表者名: Jiang J., Okochi M., Tagami S., Nishitomi K., Yanagida K., Nakayama T., Tatsumi K., Mori K., Takeda M
  • 雑誌名: Psychogeriatrics 8 ページ: 188-195
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impaired prepulse inhibition and habituation of acoustic startle response in Japanese patients with schizophrenia (2008)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, Iwase M, Ishii R, 0hi K, Fukumoto M, Azechi M, Ikezawa K, Kurimoto R, Canuet L, Nakahachi T, like N, Tagami S, Morihara T, Okochi M, Tanaka T, Kazui H, Yoshida T, Tanimukai H, Yasuda Y, Kudo T, Hashimoto R, Takeda M
  • 雑誌名: Neurosci Res 62 ページ: 187-194
  • 査読あり
• [雑誌論文] Difficulty identifying spinocerebellar ataxia 17 from precedingric symptoms (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohi K, Hashimoto R, Sugai F, Yasuda Y, Tagami s, Takamura H, Morihara T, Okochi M, Tanaka T, Kudo T, Sakoda s, Takeda M
  • 雑誌名: Psychiatry and Clinical Neuroscience 62 ページ: 625
  • 査読あり
• [学会発表] Relation between presenilin/r-secretase modulators and Notchsignaling intensity (2008)
  • 著者名/発表者名: Tagami s, Okochi M, Yanagida K, Nakayama T, Kodama T, Tatsumi s, Jiang J, Mori KSakaguchi G, KatoA, Hasegawa H, NishimuraM, Takeda M
  • 学会等名: 第27回日本認知症学会
  • 発表場所: 群馬県前橋テルサ
  • 年月日: 2008-10-10
• [学会発表] 「アルツハイマー病の病原性物質であるAβ42」を産生する仕組みには「細胞の分化に必須のNotchシグナル強度」を調節する生理作用がある-Aβ42産生抑制薬の開発時に予想される問題点とその解決法の模索 (2008)
  • 著者名/発表者名: 田上真次 大河内正康武田雅俊
  • 学会等名: 第51回日本神経化学大会 シンポジウム8アルツハイマー病の神経化学
  • 発表場所: 富山国際会議場
  • 年月日: 2008-09-12
• [学会発表] プレセニリンフセクレターゼ修飾薬の生理活性について (2008)
  • 著者名/発表者名: 田上真次 大河内正康武田雅俊
  • 学会等名: 第51回日本神経化学大会
  • 発表場所: 富山国際会議場
  • 年月日: 2008-09-12
• [学会発表] Changes in the cleavage precision of presenilin/r-secretase regulate Notch signaling intensity (2008)
  • 著者名/発表者名: Tagami, s., Okochi, M., Takeda, M
  • 学会等名: The llth International Conference on Alzheimer's disease and Related Disorders
  • 発表場所: McCormick Place, Chicago, USA
  • 年月日: 2008-07-30
• [学会発表] Notch signaling can be up-regulated through modification ofpresenilin/r-secretase-mediated S3 cleavage (2008)
  • 著者名/発表者名: Tagami, s., Okochi, M., Takeda, M
  • 学会等名: The 31th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
  • 発表場所: 東京国際会議場
  • 年月日: 2008-07-10
• [図書] プレセニリンγセクレターゼによる切断の多様性とその変化について (2008)
  • 著者名/発表者名: 田上真次 大河内正康 福森亮雄武田雅俊
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 分子精神医学先端医学社
• [備考]
  • URL: http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/psy/www/jp/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.osaka-u.ac.jp/eng/research/annualrepori/vol9/list/10.html