アルツハイマー病治療薬候補NSAIDのアミロイドワクチンへの作用と抗炎症効果

2008 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20591406
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 森原 剛史 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (90403196)
• 研究分担者: 武田 雅俊 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (00179649) ; 工藤 喬 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (10273632) ; 田中 稔久 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (10294068)
• キーワード: アルツハイマー病 / 非ステロイド性抗炎症剤(NSAID) / イブプロフェン / マイクログリア / 高感度CRP

研究概要

アルツハイマー病治療または予防薬として非ステロイド性抗炎症剤(NSAID)が注目されている。研究代表者らが2002年に細胞レベルの実験でアルツハイマー治療薬としての可能性を論文報告したR-flurbiprofenの第III相治験が米国の企業によって行われたが、アルツハイマー病の治療効果は認められなかった。この治験の失敗によって、我々が以前から述べているように、Aβ42産生抑制作用を含むNSAIDがもつメカニズムについて更なる検討の必要性が求められることになった。初代マイクログリア細胞にイブプロフェンを加え、マイクログリアの活性マーカーとPGE2産生量を測定した。我々が以前報告したマウス脳内アミロイド病理を抑制した時の脳内イブプロフェン濃度(約5uM)ではマイクログリアの活性マーカーは抑制されない一方、PGE2産生は有意に抑制された。このことはイブプロフェンは抗炎症作用を発揮しながら、有用であるとおもわれるマイクログリアの活性を阻害しないことを示唆する。抗炎症作用も含めたNSAIDのアルツハイマー病理に対する作用を明らかにしていくことで、より合理的な投与プロトコールや新規化合物の開発の提案を目指す。
デイサービス利用者に対する非薬物療法介入研究では高感度CRPを測定している。最初の100人に対する6か月の介入が終了した現時点でのプレリミナリーな解析ではCRPと主要アウトカムの間に相関は認めていない。

研究成果

• [雑誌論文] Decrease of dynamin 2 levels in late-onset Alzheimer's diseasealters Abeta metabolism. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kamagata E, Kudo T, KimuraR, Tanimukai H, Morihara T, Sadik MG, Kamino K, TakedaM.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Ees Commun. Jan 4(Epub aheadof print)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphorylation of tau at Ser214 mediates its interaction with14-3-3 protein : implications for the mechanism of tau aggregation. (2008)
  • 著者名/発表者名: Sadik G, Tanaka T, Kato K, Yamamori H, Nessa BN, Morihara T, Takeda M.
  • 雑誌名: J Neurochem Jan ; 108(1) ページ: 33-43
  • 査読あり
• [雑誌論文] Difficulty identifying spinocerebellar ataxia 17 from precedingpsychiatric symptoms. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ohi K, Hashimoto R, Sugai F, Yasuda Y, Tagami s, Takamura H, Morihara T, Okochi M, Tanaka T, Kudo T, Sakoda s, Takeda M.
  • 雑誌名: Psychiatry Clin Neurosci 62(5) ページ: 625.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impaired prepulse inhibition and habituation of acoustic startle response in Japanese patients with schizophrenia. (2008)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, Iwase M, Ishii R, Ohi K, Fukumoto M, Azechi M, Ikezawa K, Kurimoto R, CanuetL, Nakahachi T, like N, TagamiS, Morihara T, Okochi M, TanakaT, Kazui H, Yoshida T, Tanimukai H, Yasuda Y, Kudo T, Hashimoto R, Takeda M.
  • 雑誌名: Neurosci Res Nov ; 62(3) ページ: 187-94.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Curcumin structure-function, bioavailability, and efficacy in models of neuroinflammation and Alzheimer's disease. (2008)
  • 著者名/発表者名: Begum AN, Jones MR, Iim GP, MoriharaT, Kim P, Heath DD, Eock CL, Pruitt MA, Yang F, Hudspeth B, Hu S, Faull KF, Teter B, Cole GM, Frautschy SA
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Ther Jul ; 326(l) ページ: 196-208
  • 査読あり
• [雑誌論文] Processes of beta-amyloid and intracellular cytoplasmic domaingeneration by presenilin/gamma-secretase. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tagami s, Okochi M, FukumoriA, Jiang J, Yanagida K, Nakayama T, Morihara T, Tanaka T, Kudo T, Takeda M.
  • 雑誌名: Neurodegener Dis. 5(3-4) ページ: 160-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dynamin 2 gene is a novel susceptibility gene for late-onsetAlzheimer disease in non-APOE-epsilon4 carriers (2008)
  • 著者名/発表者名: Aidaralieva NJ, Kamino K, Kimura R, Yamamoto M, Morihara T, Kazui H, Hashimoto R, Tanaka T, Kudo T, Kida T, Okuda J, Uema T, Yamagata H, Miki T, Akatsu H, Kosaka K, Takeda M.
  • 雑誌名: J Hum Genet. 53(4) ページ: 296-302
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of Notch signaling by dynamic changes in the precisionof S3 cleavage of Notch-1. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tagami s, Okochi M, YanagidaK, Ikuta A, Fukumori A, Matsumoto N, Ishizuka-KatsuraY, Nakayama T, Itoh N, Jiang J, Nishitomi K, Kamino K, Morihara T, Hashimoto R, Tanaka T, Kudo T, Chiba s, Takeda M.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 28(1) ページ: 165-76
  • 査読あり
• [雑誌論文] A molecular chaperone inducer protects neurons from ER stress. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kudo T, Kanemoto S, Hara H, Morimoto N, Morihara T, Eimura R, Tabira T, Imaizumi K, Takeda M.
  • 雑誌名: Cell Death Differ 15(2) ページ: 364-75
  • 査読あり
• [学会発表] APP TgマウスのAβ蓄積量はマウス背景遺伝子の違いで大きく変わる (2008)
  • 著者名/発表者名: 森原剛史, 横小路美貴子, 林紀行, 田上真次, 工藤喬, 熨斗英理子, 伊藤尚弘, 西富晃平, 武田雅俊
  • 学会等名: 日本認知症学会2008
  • 発表場所: 前橋
  • 年月日: 20081010-20081012
• [学会発表] デイサービス施設での非薬物療法~認知トレーニング(計算・音読)と創作活動(図画・工作)による無作為割付単盲検多施設研究 (2008)
  • 著者名/発表者名: 林紀行, 森原剛史, 数井裕光, 河野あゆみ, 奥田益弘, 畑八重子, 吉田浩美, 増田康介, 桑田直弥, 武田雅俊
  • 学会等名: 日本認知症学会2008
  • 発表場所: 前橋
  • 年月日: 20081010-20081012
• [学会発表] アルツハイマー病モデルマウス(APP Tg)のアミロイド病理は背景遺伝子で大きく変わる。 (2008)
  • 著者名/発表者名: 横小路美貴子, 森原剛史, 林紀行田上真次, 武田雅俊
  • 学会等名: 第51回神経化学大会2008
  • 発表場所: 富山
  • 年月日: 20080911-20080913
• [学会発表] Drastic Impact on Abeta Accumulation in APP Tg Mice By Genetic Background. (2008)
  • 著者名/発表者名: MORIHARA T, YOKOKOJI M, HAYASHI N, Nosm E, MORIK, TAGAMI s, KUDO T, KAMINO K, TAKEDA M
  • 学会等名: ICAD 2008
  • 発表場所: Chicago USA .
  • 年月日: 20080726-20080731
• [学会発表] Effects Of Learning Therapy On Elderly Japanese In Osaka : A Randomized Controlled Single-blind Multi-center Trial (2008)
  • 著者名/発表者名: Noriyuiki Hayashi, Hiroaki Kazui, AyumiKono, Takashi Morihara, TakahiroHigashi, Yaeko Hata, Hiromi Yoshida, Kousuke Masuda, Naoya Kuwata, Masuhir)Okuda, Masatoshi Takeda
  • 学会等名: Alzheimer's Association International Conferenceon Alzheimer's Disease (ICAD)
  • 発表場所: Chicago USA
  • 年月日: 20080726-20080731