アルツハイマー病治療薬NSAIDのアミロイドワクチンへの作用と抗炎症効果

2009 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20591406
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 森原 剛史 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (90403196)
• 研究分担者: 武田 雅俊 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (00179649) ; 工藤 喬 大阪大学, 医学系研究科, 准教授 (10273632) ; 田中 稔久 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (10294068)
• キーワード: アルツハイマー病 / 非ステロイド性抗炎症剤(NSAID) / イブプロフェン / APPトランスジェニックマウス

研究概要

アルツハイマー病の中心病理であるアミロイド病理は炎症との関連が古くから指摘されているが、直接的な証拠に乏しいのも事実である。アルツハイマー病モデル動物(APPトランスジェニックマウス)を3つの異なるマウスストレインを2~3世代交配し、背景遺伝子によるアミロイド蓄積への影響を調べた。我々はこれまでにDBA由来の背景遺伝子が多いとB6またはSJL由来の背景遺伝子が多い個体よりもアミロイド蓄積量が3分の1程度になることを明らかにしている。アルツハイマー病の中心病理であるアミロイド病理の違いの原因について炎症系が含まれているか検討した。DBA、SJL、B6の純系マウスおよに、これらの背景遺伝子が混ざったアルツハイマーモデル動物の炎症関連遺伝子の発現量の差を測定した。我々が以前報告(Morihara Neuropsychopharmacokogy 2005)したα 1-antichimotrypsinも含め現在までこのアミロイド蓄積を説明できる炎症関連分子は見つかっていない。
新規アルツハイマー病治療薬としてのNSAID誘導体の共同研究を行っている。富山医科薬科大学竹内教授グループが合成したフッ素化NSAIDについては、そのR体のAβ42産生抑制作用を以前に報告した方法(morihara J Neurochem 2002)で調べた。現在のところ、Aβ42を特異的に抑制するという作用は見出されていない。

研究成果

• [雑誌論文] The 28-amino acid form of an APLP1-derived Abeta-like peptide is a surrogate marker for Abeta42 production in the central nervous system (2009)
  • 著者名/発表者名: Yanagida K, Okochi M, Tagami S, Nakayama T, Kodama TS, Nishitomi K, Jiang J, Mori K, Tatsumi S, Arai T, Ikeuchi T, Kasuga K, Tokuda T, Kondo M, et al
  • 雑誌名: EMBO Mol Med Jul ; 1(4) ページ: 223-35
  • 査読あり
• [雑誌論文] Destruxin E decreases Beta-amyloid generation by reducing colocalization of beta-amyloid-cleaving enzyme 1 and beta-amyloid protein precursor (2009)
  • 著者名/発表者名: Itoh N, Okochi M, Tagami S, Nishitomi K, Nakayama T, Yanagida K, Fukumori A, Jiang J, Mori K, Hosono M, Kikuchi J, Nakano Y, Takinami Y, Dohi K, Nishigaki A, Takemoto H, et al
  • 雑誌名: Neurodegener Dis. 6(5-6) ページ: 230-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] TATA box-binding protein gene is associated with risk for schizophrenia, age at onset and prefrontal function (2009)
  • 著者名/発表者名: Ohi K, Hashimoto R, Yasuda Y, Kiribayashi M, Iike N, Yoshida T, Azechi M, Ikezawa K, Takahashi H, Morihara T, et al
  • 雑誌名: Genes Brain Behav Jun ; 8(4) ページ: 473-80
  • 査読あり
• [雑誌論文] SORL1 is genetically associated with Alzheimer disease in a Japanese population (2009)
  • 著者名/発表者名: Kimura R, Yamamoto M, Morihara T, Akatsu H, Kudo T, Kamino K, Takeda M.
  • 雑誌名: Neurosci Lett 461(2) ページ: 177-80
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decrease of dynamin 2 levels in late-onset Alzheimer's disease alters Abeta metabolism (2009)
  • 著者名/発表者名: Kamagata E, Kudo T, Kimura R, Tanimukai H, Morihara T, Sadik MG, Kamino K, Takeda M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 379(3) ページ: 691-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphorylation of tau at Ser214 mediates its interaction with 14-3-3 protein : implications for the mechanism of tau aggregation (2009)
  • 著者名/発表者名: Sadik G, Tanaka T, Kato K, Yamamori H, Nessa BN, Morihara T, Takeda M.
  • 雑誌名: J Neurochem 108(1) ページ: 33-43
  • 査読あり