認知症性疾患の神経変性メカニズムにおけるRNA・蛋白相互作用の関与

2009 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20591407
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 田中 稔久 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (10294068)
• 研究分担者: 武田 雅俊 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (00179649) ; 森原 剛史 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (90403196)
• キーワード: アルツハイマー病 / 自然免疫 / 老人斑 / 神経原線維変化

研究概要

神経変性性認知症の中で、アルツハイマー病(AD)は最も頻度が高い。ADの神経病理学的変化としては神経原線維変化老人斑、炎症性変化、神経細胞およびシナプスの喪失が知られているが、それぞれの変化がどのように関わり合っているかは明らかではなし。AD脳内ではミクログリアの活性化などの炎症性変化が以前より指摘されているが、近年免疫学においては自然免疫システムのメカニズムが明らかにされ注目を浴びている。ショウジョウバエで発見されたToll蛋白は膜貫通型受容体であり、感染性異物の認識に自然免疫として関与しているが、哺乳類においては、Toll-like receptors (TLRs)が自然免疫に関係する新しい蛋白質群を構成しており、中枢神経系においても発現が認められている。この中でTLR-3は2本鎖RNAとの結合によりシグナル伝達することが知られ、下流にはタウ蛋白をリン酸化するJNKやp38MAPKなどのストレスキナーゼが存在し活性化される。
そこで、正常脳およびAD脳におけるTLR-3の発現レベルをReal-Time Quantitative RT-PCR (ABI prism 7900 Sequence detection system)によって定量し、比較検討をところ、AD脳こおいてTLR-3は有意に発現亢進していることが認められた。さらに、免疫組織化学的にAD脳内でのその発現分布の検討(神経原線維変化および老人斑との関係)の検討をおこなったところ、老人斑内にいくつかのTLR-3陽性細胞が認められたか、神経原線椎変化とTLR-3陽性細胞との共在は認められなかった。さらに、アミロイド高発現トランスジェニックマウスTg2576におけるTLR-3の発現レベルの検討を行ったところ、コントロールマウスに比ベアミロイド高発現トランスジェニックマウスにおいてTLR-3は有意に発現亢進しており、アミロイド高発現トランスジェニックマウスにおいては老人斑内および老人斑の外にも数多くのTLR-3陽性細胞が認められた。以上より、アミロイド産生過剰からオリゴマーレベルでの可溶性アミロイドβの刺激によって、TLR-3の発現が活性化され、それを通してADの炎症性変化に関与している可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Prevention of psychiatric illness in the elderly I -Path to Prevention of Dementia- (2009)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Kazui H, Sadik G, Tanimukai H, Tagami S, Morihara T, Okochi M, Kudo K, Takeda M.
  • 雑誌名: Psychogeriatrics 9 ページ: 111-115
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphorylation of tau at Ser214 mediates its interaction with 14-3-3 protein : Implications for the mechanism of tau aggregation (2009)
  • 著者名/発表者名: Sadik G, Tanaka T., Kato K, Yanagi K, Morihara T, Takeda M
  • 雑誌名: J Neurochem 108 ページ: 33-43
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential interaction and aggregation of 3-repeat and 4-repeat tau isoforms with 14-3-3zeta protein (2009)
  • 著者名/発表者名: Sadik G, Tanaka T., Kato K, Yanagi K, Kudo T, Takeda M
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 383 ページ: 37-41
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of puromycine-sensitive aminopeptidase in proteolysis of tau protein in cultured cells, and attenuated proteolysis of FTDP-17 mutant tau (2009)
  • 著者名/発表者名: Yanagi K, Tanaka T, Kato K, Sadik G, Morihara T, Kudo T, Takeda M
  • 雑誌名: Psychogeriatrics 9 ページ: 157-166
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuroimaging studies in patients with Charles Bonnet Syndrome (2009)
  • 著者名/発表者名: Kazui H, Ishii R, Yoshida T, Ikezawa K, Takaya M, Tokunaga H, Tanaka T, Takeda M.
  • 雑誌名: Psychogeriatrics 9 ページ: 77-84
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel therapeutic strategies for neurodegenerative disease (2009)
  • 著者名/発表者名: Tanimukai H, Kudo T, Tanaka T, Grundke-Iqbal I, Iqbal K, Takeda M
  • 雑誌名: Psychogeriatrics 9 ページ: 103-109
  • 査読あり
• [雑誌論文] The 28-amino acid form of an APLP1-derived Ass-like peptide is a surrogate marker for Ass42 production in the central nervous system (2009)
  • 著者名/発表者名: Yanagida K, Okochi M, Tagami S, Nakayama T, Kodama T, Nishitomi K, Jiang J, Mori K, Tatsumi S, Arai T, Ikeuchi T, Kasuga K, Tokuda T, Kondo M, Ikeda M, Deguchi K, Kazui H, Tanaka T, Morihara T, Hashimoto R, Kudo T, Steiner H, Haass C, Tsuchiya K, Akiyama H, Kuwano R, Takeda M.
  • 雑誌名: EMBO Molecular Medicine 1 ページ: 223-235
  • 査読あり
• [学会発表] 培養細胞におけるタウ蛋白の分解における puromycin 感受性アミノペプチダーゼの関与 (2009)
  • 著者名/発表者名: 田中稔久, 柳健太郎, Golam Sadik, 加藤希世子, 武田雅俊
  • 学会等名: 第28回日本認知症学会
  • 発表場所: 仙台市
  • 年月日: 20091120-20091121
• [学会発表] Attenuated proteolysis of FTDP-17 mutant tau in cultured cells and involvement of increased phosphorylation of tau (2009)
  • 著者名/発表者名: 田中稔久, 加藤希世子, 柳健太郎, Golam Sadik, 武田雅俊
  • 学会等名: The 14^<th> Congress of the International Psychogeriatrics Association
  • 発表場所: Montreal, Canada
  • 年月日: 20090901-20090905
• [学会発表] 14-3-3 protein differentially interacts with 3-repeat and 4-repeat tau (2009)
  • 著者名/発表者名: 田中稔久, Golam Sadik, 加藤希世子, 柳健太郎, 武田雅俊
  • 学会等名: The 12^<th> International Conference on Alzheimer Disease and related disorders
  • 発表場所: Vienna, Austria
  • 年月日: 20090711-20090716
• [学会発表] タウの病理―運動ニューロン疾患を呈する前頭側頭型認知症の分子病態 (2009)
  • 著者名/発表者名: 田中稔久
  • 学会等名: 第19回神経科学の基礎と臨床
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2009-12-19
• [学会発表] タウ蛋白とその他の生化学マーカー「ADの診断を中心に」、シンポジウム 認知症の診断 -この10年とこれから- (2009)
  • 著者名/発表者名: 田中稔久
  • 学会等名: アルツハイマー病研究会 第10回学術シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-04-18