自閉症モデル動物における行動異常および分子病態の解析

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20591426
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 精神神経科学
• 研究機関: (財)東京都医学研究機構
• 研究代表者: 安田 新 (財)東京都医学研究機構, 東京都神経科学総合研究所, 研究員 (20392368)
• 研究分担者: 竹宮 孝子 東京女子医科大学, 医学部, 講師 (70297547)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• キーワード: 脳神経疾患 / 神経科学 / 行動科学

研究概要

結節性硬化症の原因遺伝子tuberous sclerosis complex(TSC)-2の変異は遺伝性の自閉症発症要因となる。TSC2は低分子量G蛋白質rhebに対するGAP(GTPase activating protein)活性を持つ。TSC2がRhebをGTP型(活性型)からGDP型(不活性型)に変換することにより、下流のセリン-スレオニンキナーゼmTOR(ラパマイシンのターゲット分子)の活性が低下する。我々は、tsc2変異モデル動物Ekerラットの海馬ニューロンにおけるスパイン形成が阻害されることを既に見出している。スパイン形成異常は正常ラットのニューロンにGTP型Rhebを強制発現した際にも見られた。更に、EkerラットのRheb-mTORの活性をrapamycinを投与することにより抑制したところ、下流のp70 S6のリン酸化は抑制されたが、シナプス形成異常には効果を示さなかった。そこで、Rhebに結合する新たなスパイン形成制御蛋白質をyeast two-hybrid systemを用いて探索し、Rheb binding protein(RBP)と名付けた。EkerニューロンのRBPをsiRNAによりノックダウンしたところ、スパイン数が増加した。逆に、RBPを正常ニューロンに発現したところスパイン形成が抑制された。これらの結果は、新しく同定したRBPがスパイン形成に重要な役割を持つことを示唆している。Ekerラットの海馬ニューロンにGDP型Rhebを発現したところ、RBPが減少すると同時にスパイン形成を促進した。以上の結果から、tsc2変異がrhebをGTP型に変換することにより、ニューロンに於いてRBPを増加させること、また、RBPの増加がtsc2変異による自閉症モデルに見られるスパイン形成異常の原因となることが考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Association of RGS2 variants with panic disorder in a Japanese population. (2011)
  • 著者名/発表者名: Otowa T, Shimada T, Kawamura Y, Sugaya N, Yoshida E, Inoue K, Yasuda S, Liu X, Minato T, Tochigi M, Umekage T, Kasai K, Tanii H, Okazaki Y, Kaiya H, Sasaki T
  • 雑誌名: American journal of medical genetics. Part B, Neuropsychiatric genetics : the official publication of the International Society of Psychiatric Genetics 156 ページ: 430-434
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endothelial microsomal prostaglandin E synthase-1 facilitates neurotoxicity by elevating astrocytic Ca(2+) levels. (2011)
  • 著者名/発表者名: Takemiya T, Matsumura K, Sugiura H, Yasuda S, Uematsu S, Akira S, Yamagata K
  • 雑誌名: Neurochemistry international 58 ページ: 489-496
  • 査読あり
• [雑誌論文] p38 Map Kinase Inhibitors as Potential Therapeutic Drugs for Neural Diseases. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yasuda S, Sugiura H, Tanaka H, Takigami S, Yamagata K
  • 雑誌名: Central nervous system agents in medicinal chemistry 11 ページ: 45-59
  • 査読あり
• [雑誌論文] Non-clustered protocadherin. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kim SY, Yasuda S, Tanaka H, Yamagata K, Kim H
  • 雑誌名: Cell adhesion & migration 5 ページ: 97-105
  • 査読あり
• [雑誌論文] Replication of a genome-wide association study of panic disorder in a Japanese population. (2010)
  • 著者名/発表者名: Otowa T, Tanii H, Sugaya N, Yoshida E, Inoue K, Yasuda S, Shimada T, Kawamura Y, Tochigi M, Minato T, Umekage T, Miyagawa T, Nishida N, Tokunaga K, Okazaki Y, Kaiya H, Sasaki T
  • 雑誌名: Journal of human genetics 55 ページ: 91-96
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endothelial microsomal prostaglandin E synthase-1 exacerbates neuronal loss induced by kainate. (2010)
  • 著者名/発表者名: Takemiya T, Matsumura K, Sugiura H, Maehara M, Yasuda S, Uematsu S, Akira S, Yamagata K
  • 雑誌名: Journal of neuroscience research 88 ページ: 381-390
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mek3 (2009)
  • 著者名/発表者名: Yasuda S, Sugiura H, Yamagata K
  • 雑誌名: UCSD-Nature Molecule Pages
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide association study of panic disorder in the Japanese population. (2009)
  • 著者名/発表者名: Otowa T, Yoshida E, Sugaya N, Yasuda S, Nishimura Y, Inoue K, Tochigi M, Umekage T, Miyagawa T, Nishida N, Tokunaga K, Tanii H, Sasaki T, Kaiya H, Okazaki Y
  • 雑誌名: Journal of human genetics 54 ページ: 122-126
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transducing neuronal activity into dendritic spine morphology : new roles for p38 MAP kinase and N-cadherin. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sugiura H, Tanaka H, Yasuda S, Takemiya T, Yamagata K (equal contribution)
  • 雑誌名: The Neuroscientist : a review journal bringing neurobiology, neurology and psychiatry 15 ページ: 90-104
  • 査読あり
• [学会発表] 結節性硬化症における樹状突起スパイン形成異常の分子メカニズム (2010)
  • 著者名/発表者名: 杉浦弘子、安田新、樋野興夫、山形要人
  • 学会等名: BMB2010第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 20101200
• [学会発表] カイニン酸によって生じる樹状突起スパイン減少におけるp38MAPキナーゼの役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 安田新、杉浦弘子、田中秀和、竹宮孝子、山形要人
  • 学会等名: 第44回日本てんかん学会
  • 発表場所: 岡山市
  • 年月日: 20101000
• [学会発表] 結節性硬化症モデル動物における樹状突起スパイン形態異常のメカニズム (2010)
  • 著者名/発表者名: 安田新、杉浦弘子、樋野興夫、山形要人
  • 学会等名: Neuro2010第33回日本神経科学大会第53回日本神経化学会大会第20回日本神経回路学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 20100900
• [学会発表] Protocadherin Arcadlin Regulates Seizure-induced Synaptic Loss by Activating p38 MAP Kinase Signaling (2010)
  • 著者名/発表者名: Yasuda S, Sugiura H, Tanaka H, Takemiya T, Yamagata K
  • 学会等名: 3'rd BIT Peptide and Protein Conference (Pepcon)-2010
  • 発表場所: 中華人民共和国、北京市
  • 年月日: 20100300
• [学会発表] 発達障害モデル動物における神経細胞樹状突起の形態変化 (2009)
  • 著者名/発表者名: 瀧上周、安田新、杉浦弘子、吉村好之、竹宮孝子、山内卓、樋野興夫、山形要人
  • 学会等名: 第32回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋市
  • 年月日: 20090900
• [学会発表] Tsc2変異による神経細胞樹状突起形態異常の電子顕微鏡解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 瀧上周、安田新、杉浦弘子、吉村好之、竹宮孝子、山内卓、樋野興夫、山形要人
  • 学会等名: 第52回日本神経化学会
  • 発表場所: 群馬県渋川市
  • 年月日: 20090600
• [学会発表] 発作により発現する神経接着分子Arcadlinのてんかん病態における役割 (2008)
  • 著者名/発表者名: 安田新,竹宮孝子,杉浦弘子,瀧上周,田中秀和,山形要人
  • 学会等名: 第42回日本てんかん学会
  • 発表場所: 東京都新宿区
  • 年月日: 20081000
• [学会発表] The role of two Arcadlin splicing variants in synaptic remodeling (2008)
  • 著者名/発表者名: Yasuda S, Sugiura H, Maeno-Hikichi Y, Takemiya T, Tanaka H, Yamagata K
  • 学会等名: 第31回日本神経科学大会
  • 発表場所: 東京都千代田区
  • 年月日: 20080700
• [図書] Activity-dependent spine remodeling and brain disorders. (2009)
  • 著者名/発表者名: Takigami S,Yasuda S, Sugiura H, Tanaka H, Yamagata K (equal contribution)
  • 出版者: (Dendritic Spines : Biochemistry, Modeling and Properties)Nova Science Publishers
• [図書] Encyclopedia of Signaling Molecules
  • 著者名/発表者名: Yasuda S, Sugiura H, Yamagata K
  • 出版者: Mek3(in press)
• [備考] ホームページ等
  • URL: http://researchmap.jp/saba_shibaru/