| 研究概要 |
サイクリン依存性キナーゼ(cyclin-dependent kinase : CDK)はセリン・スレオニンキナーゼで、サイクリンと呼ばれる調節サブユニットと結合して活性化され、CDK1(CDC2)、CDK2、CDK4、CDK6が主に哺乳動物の細胞周期進行に働いている。このことからCDKは古くから制癌剤の標的として注目されてきている。そこで、CDK阻害活性を有し、抗がん剤としての可能性を有しているCDK阻害剤について、ヒト癌細胞に対しての細胞致死効果、ならびに放射線との併用実験により、薬剤の放射線増感効果について検討した。プルバラノールはCDC2に対して阻害活性が高いが、ヒト腫瘍細胞に対する放射線増感効果は限定的であった。またCDK1/2 inhibitor IIIはCDK2,CDC2に対して強力な阻害作用を有するが、放射線増感効果はほとんど見られなかった。フラボピリドールはATP拮抗型のCDK阻害剤であり、CDK2、CDC2、CDK4、CDK7の阻害活性があり、in vitro系で放射線増感効果が観察されている。一方、我々はIsothiocyanateの一種であり、CDKの阻害作用を有するSulforaphaneが癌細胞に対する放射線増感効果を有することを見出した。そしてそのメカニズムには、放射線照射で生じたDNAの二重鎖切断の修復系である非相同末端結合修復と相同組換え修復の両方の修復系が、sulforaphaneにより抑制されることに起因していることを示した。またsulforaphaneはヌードマウスにヒト癌細胞を移植したxenograft系においても、放射線との併用効果が見い出された。
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