研究課題
我々は細胞増殖・癌化に重要なc-myc遺伝子について、その転写抑制メカニズムや発がんとの関係を10年以上にわたって研究・解明してきた。すなわちc-Myc高発現の癌(大腸癌)の癌化のメカニズムとしてc-myc遺伝子転写抑制能を欠損したFIRスプライシングバリアントが癌特異的に発現することにより正常型FIRの機能を障害しc-Myc発現増大とアポトーシス誘導阻害が同時にもたらされていることを見出した。つまりFIRはc-myc転写抑制により癌細胞にアポトーシスを誘導すること、FIRが癌治療に応用可能である(Matsushita K, et al. Cancer Res. 2006)。一方FIR mRNAあるいはタンパク質を末梢血中に検出できれば癌の診断にも応用可能である。本研究では以上のような観点からc-myc遺伝子転写抑制因子FIRのスプライシングを分子標的とした癌診断・治療法開発を目的に研究を行った。さらに近年FIR(PUF60)はスプライシング因子SF3b155に直接結合していて(Corsini, JBC2008)遺伝子のスプライシングに関与することが報告された。FIRはC-Myc低発現の正常細胞で発現が低くc-Myc高発現の癌(大腸癌)では発現が高く、また、c-Myc低発現の癌(咽頭癌、食道癌)でもFIRの発現は高い(未発表)。これらのことからFIRはc-Myc低発現の癌ではスプライシング変異を起こすことにより癌化に関与するメカニズムが考えられた。以上よりの研究成果よりFIRはc-myc遺伝子の発現抑制と癌特異的スプライシングバリアントの双方に関与する癌治療の有力な分子標的候補である。
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