c-myc遺伝子転写抑制因子のスプライシングを分子標的とした癌診断・治療法開発

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20591543
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 松下 一之 千葉大学, 大学院・医学研究院, 講師 (90344994)
• キーワード: アポトーシス / 癌遺伝子治療 / c-myc遺伝子 / 癌診断 / 癌治療 / スプライシング阻害薬 / SF3b155 / 転写制御因子

研究概要

本年は、3年間の予定の基盤研究Cの最終年である。我々は細胞増殖・癌化に重要なc-myc遺伝子について、その転写抑制メカニズムや発がんとの関係を10年以上にわたって研究・解明してきた。c-Myc高発現の癌(大腸癌)の癌化のメカニズムとしてc-myc遺伝子転写抑制能を欠損したFIRスプライシングバリアントが癌特異的に発現することにより正常型FIRの機能を障害しc-Myc発現増大とアポトーシス誘導阻害が同時にもたらされていることを見出した。つまりFIRはc-myc転写抑制により癌細胞にアポトーシスを誘導すること、FIRが癌治療に応用可能である(Matsushita K, et al.Cancer Res.2006)。さらに近年FIR(PUF60)はスプライシング因子SF3b155に直接結合していて(Corsini,JBC2008)遺伝子のスプライシングに関与することが報告された。これらのことからFIRはc-Myc低発現の癌ではスプライシング変異を起こすことにより癌化に関与するメカニズムが考えられ、論文作成を行った。以上よりFIRはc-myc遺伝子の発現抑制と癌特異的スプライシングバリアントの双方に関与する癌治療の有力な分子標的候補である。本研究の進展により、化合物アレイを用いてFIRタンパク質およびFIRのスプライシングバリアントに結合する化合物を探索し、その活性評価を行う目的で、理化学研究所(和光市)と千葉大学との共同研究契約が完了した。すなわち、長田裕之氏、近藤恭光氏(長田抗生物質研究室主任研究員)においてFIRタンパク質等に結合する小分子化合物のスクリーニングを行い、FIR結合小分子化合物の活性評価を千葉大学の当研究室(分子病態解析学)で役割分担して実施し新規の抗癌剤候補を複数同定した。

研究成果

• [雑誌論文] Synergistic effect of non-transmissible Sendai virus vector encoding the c-myc suppressor FUSE-binding protein-interacting repressor plus cisplatin in treatment of malignant pleural mesothelioma. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kitamura A, Matsushita K, Takiguchi Y, Shimada Hideaki, Tomonaga T, Matsubara H.Inou, M, Mamoru H, Sato Y, Levens D, Tatsumi K, Nomura F.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: In press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decreases in -the serum VLDL-TG/non-VLDL-TG ratiofrom early stages of chronic hepatitis C: Alterationsin TG-rich lipoprotein levels. (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishimura M, Yamamoto H, Yoshida T, Seimiya M, Sawabe Y, Matsushita K, Umemura H, Sogawa K, Takizawa H, Yokosuka O, Nomura F.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6 ページ: e17309
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a high molecular weight kininogen fragment as a marker for early gastric cancer by serum proteome analysis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Umemura H, Togawa A, Sogawa K, Satoh M, Mogushi K, Nishimura M, Matsushita K, Tanaka H, Takizawa H, Kodera Y, Nomura F.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: In press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiogenesis-related factors are molecular targets for diagnosis and treatment of patients with esophageal carcinoma.Review. (2010)
  • 著者名/発表者名: Oshima Y, Yajima S, Yamazaki K, Matsushita K, Tagawa M, Shiomada H.
  • 雑誌名: Ann .Thorac Cardiovasc Surg 巻: 16 ページ: 389-393
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduction of novel circulating long-chain fatty acids in colorectal cancer patients is independent of tumor burden and correlates with age. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ritchie SA, Heath D, YamazakiY, Grimmalt B, Kavianpour A, Krenitsky K, Elshoni H, Takemasa I, Miyake M, Sekimoto M, Monden M, Tomonaga T, Matsubara H, Sogawa K, Matsushita K, Nomura F, Goodenowe DB.
  • 雑誌名: BMC Gastroenterology 巻: 10 ページ: 140-148
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pseudohyperkalemia caused by making a fist duringphlebotomy -Prevalence before and after taking appropriate preventive measures. (2010)
  • 著者名/発表者名: Seimiya M, Yoshida T, Sawabe Y, Umemura H, Matsushita K, Nomura.F.
  • 雑誌名: American J Kidney Dis 巻: 56 ページ: 686-692
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphorylation statuses at different residues of lamin B2, B1, and A/Cdynamically and independently change throughout the cell cycle. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kuga T, Nozaki N, Matsushita K, Nomura F , Tomonaga T..
  • 雑誌名: Exp Cell Res. 巻: 316 ページ: 2301-12
  • 査読あり
• [学会発表] 遺伝性大腸癌関連遺伝子(APC, MLH 1, MSH2, MSH6)のHRM(High R, esoluthion Melting)解析によるGene Scanning (2010)
  • 著者名/発表者名: ジュレトウブリ、糸賀栄、佐藤謙一、石毛崇之、宇津野恵美、澤部祐司、松下一之、野村文夫
  • 学会等名: 日本臨床検査自動化学会42回大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-10-09
• [学会発表] 腫瘍組織検体のHigh Resolution Melting(HRM)による高感度なEGFR, KRAS, BRAF遺伝子変異スクリーニング (2010)
  • 著者名/発表者名: 佐藤謙一、糸賀栄、石毛崇之、松下一之、澤部祐司、野村文夫
  • 学会等名: 日本臨床検査自動化学会42回大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-10-09
• [学会発表] HPVタイピング検査「クリニチップHPV」の既存HPV-DNA検出キットとの比較による臨床的有用性の評価 (2010)
  • 著者名/発表者名: 佐藤亮、糸賀栄、小杉玲子、小池優、吉田博、澤部祐司、松下一之、三橋暁、野村文夫
  • 学会等名: 日本臨床検査自動化学会42回大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-10-09
• [学会発表] MALDI Bio TyperTMを用いたプロテオミクスによる微生物迅速同定法の評価 (2010)
  • 著者名/発表者名: 曽川一幸、渡邊正治、梅村啓史、瀬川俊介、石井知里、宮部安規子、村田正太、斎藤知子、佐藤守、澤井摂、西村基、松下一之、野村文夫
  • 学会等名: 日本臨床検査自動化学会42回大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-10-09
• [学会発表] 小型臨床化学検査装置BBxの検討 (2010)
  • 著者名/発表者名: 清宮正徳、吉田俊彦、澤部祐司、松下一之、野村文夫
  • 学会等名: 日本臨床検査自動化学会42回大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-10-08
• [備考] 千葉大学大学院医学研究院分子病態解析学
  • URL: http://www.m.chiba-u.ac.jp/class/moldiag/
• [備考] 千葉大学大学院医学研究院先端応用外科学
  • URL: http://www.academic-surgery.jp/