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乳癌患者のホルモン療法、抗HER2療法に対する治療効果を予測するため、乳癌組織におけるエストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、HER2の発現が臨床の場でルーチンに検査されている。これら3因子すべてが陰性の乳癌がトリプルネガティブ(以下TN)乳癌と呼ばれている。TN乳癌は、ホルモン療法や抗HER2療法が無効であり、生物学的悪性度が高く、早期に遠隔転移を起こしやすく、予後が悪い。そのためTN乳癌の新たな治療法の開発が急務となっている。我々は、まずintrinsic subtype分類の4種類のサブタイプを網羅するヒト乳癌細胞株のパネルを用い、TN乳癌に特徴的な各種遺伝子の発現レベルを検討した。次に、これまでにTN乳癌に有効性が示唆されているDNA傷害性薬剤、各種分子標的薬剤の各々単独処理時の細胞増殖、細胞周期・アポトーシス、癌幹細胞(ALDH1発現・酵素活性やマンモスフェア形成能を指標)に与える影響を検討した。その結果、epithelial-mesenchymal transitionを示すTN乳癌細胞株(basal Bサブタイプ)は、Srcシグナル伝達阻害薬 dasatinib(G1-S移行阻害とアポトーシス誘導)やDNA障害性薬剤 エトポシド(G2/M移行阻害とアポトーシス誘導)に対して感受性が高く、両者の併用が相加的に働くことが判明した。さらに、dasatinibがbasal Bサブタイプ乳癌細胞に対し、癌幹細胞の構成比率を低下させることが世界で初めて示された。また、乳癌の臨床標本を用いSrcシグナル伝達の検討も行い、Srcシグナル伝達活性化が乳癌の遠隔転移を促進することが示された。
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