研究課題
本研究の目的は、胆管閉塞に伴う肝障害におけるPPARγの役割を解明し、治療への可能性を検討するものである。今年度は、ラットの胆管結紮モデル(Bile duct ligation;以下BDL)を作成し、作用薬である「15d-PGJ_2」(以下PGJ_2)をラットに投与し、これら薬剤のin vivoでの影響を確認した。評価する項目は、肝障害の程度、炎症性サイトカイン、血管作動因子、肝臓の微小循環障害などとした。まずは、肝障害の程度を評価するために、肝組織のHE染色を行った。さらに、肝障害の主要なメカニズムの評価をするためにIL1-β、IL-6、IL-12、IFN-γ、TNF-αなどの炎症性サイトカイン、またエンドセリンやトロンボキサンなど血管収縮因子の産生亢進についてreal time PCR法でおこなった。さらに、肝臓の微小循環障害の程度を確認するために、イントラバイタルを用いて、評価した。肝障害の程度を評価、炎症性サイトカイン、血管作動因子、いずれも胆管結紮後に上昇し、PGJ_2を投与すると下降することが確認された。肝臓の血流量については、PGJ_2投与後血流量が上昇し、改善されることが確認された。さらにこの血流量の改善がNOによるものであることを確認するために、NOのinhibitor(L-NAME)を使用し、PGJ_2を投与すると逆に肝臓の血流量が悪くなり減少することが確認された。これらのことより、PPARγが胆管結紮後の肝障害に重要な役割を果たしていることが確認され、PPARγの活性化は胆管閉塞に伴う肝障害治療のターゲットとなりうる可能性が示唆された。
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