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平成21年度までに胆嚢癌細胞株GB-d1よりジェムシタビシタン(GEM)耐性株GB-d1Rを作成し、MMKY-01に対する感受性を解析した。その結果、GB-d1Rは親株GB-d1に比し、MMYK-01により強力にアポトーシスを引き起こすことを見いだした。これは、MMTY-01が胆嚢癌に対するGEM治療耐性を克服する役割を有すると考えられた。そこで、この機序について平成22年度はさらなる解析を行った。
(平成22年度実績)
まず、MMKY-01のGB-d1Rに対するアポトーシス誘導がTGF-beta添加により阻害されること、さらにはELISA法を用いてMMKY-01がGB-d1RのTGF-beta産生を抑えることを証明した。この現象は、TGF-betaシグナルが、GB-d1RのGEM耐性に重要な役割を担うことを示唆した。一方では、GB-d1RをMMKY-01処理前後でcDNAマイクロアレイ解析を行い、MMKY-01により発現変化する遺伝子を網羅的に解析した。その結果、MMKY-01処理によりGB-d1Rはアポトーシス関連遺伝子BIRC3やAPAF1の発現が上昇していることが明らかとなった。これらの事実より、MMKY-01はGB-d1RのTGF-betaシグナルを遮断することによって、BIRC3やAPAF1を介してGB-d1Rに強力にアポトーシスを引き起こしている機序が示唆された。現在、これらの結果に関する論文を作成中である。
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