| 研究課題/領域番号 |
20591633
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| 研究機関 | 熊本大学 |
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研究代表者 |
杉田 裕樹 熊本大学, 医学部附属病院, 非常勤診療医師 (30398218)
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| 研究分担者 |
高森 啓史 熊本大学, 大学院・生命科学研究部, 講師 (90363514)
広田 昌彦 熊本大学, 医学部附属病院, 非常勤診療医師 (80284769)
蒲原 英伸 熊本大学, 医学部附属病院, 講師 (90398222)
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| キーワード | 一酸化窒素(NO) / IRS-1 / IGF-I / Akt/PKB / 膵癌 / EGF / MEK |
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| 研究概要 |
癌細胞における一酸化窒素(NO)のinsulin/IGF-I, EGFシグナルに与える影響および、NOによるIRS-1蛋白発現制御について検討した。
膵癌細胞であるMIAPaCa-2細胞においてNO供与体であるSNAPおよびGSNOはともにIRS-1蛋白発現を抑制すると同時に、IGF-1シグナルを抑制したが、一方Ras/Erk pathwayは亢進させた。IRS-1を遺伝子導入し高発現株の細胞増殖は亢進するとともにNOの抑制に対する感受性は高かった。IRS-1C末端欠損の遺伝子を導入し安定発現させた細胞株においては細胞増殖は抑制され、さらにNOに対する感受性も低下した。膵癌細胞Panc-1にselective iNOS inhibitorである1400Wを添加すると濃度依存性でIRS-1蛋白の発現が増加した。さらに、これと相関してIGFシグナルおよび細胞増殖も亢進した。また、NOの大腸癌由来のHCT116細胞におけるEGFシグナルに与える影響について検討すると、EGFR, Aktのリン酸化を抑制し、増殖および浸潤を抑制した。NOはRasを活性化する作用があるため癌細胞株にNOドナーおよびMEK inhibitorを同時に添加するとIGF-1およびEGFシグナルのPI3-K pathwayおよびMAPK pathwayを抑制し、さらに増殖および浸潤抑制効果が増強した。
癌細胞の増殖、浸潤、アポトーシスに関与する蛋白の発現および活性制御の多くは蛋白の翻訳後修飾により制御されているが、NOによるIGF-I、EGFシグナルの制御と増殖抑制のメカニズムの一部を解明した。これは新たな癌治療の開発へと結びつくことであろうと思われる。
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