| 研究課題/領域番号 |
20591754
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
橋本 伸之 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (50324752)
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| 研究分担者 |
名井 陽 大阪大学, 医学部附属病院, 准教授 (10263261)
吉川 秀樹 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (60191558)
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| キーワード | 悪性骨軟部腫瘍 / 肺転移 / NF-kB / 直鎖状ユビキチン修飾 |
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| 研究概要 |
前年度肺胞マクロファージ細胞株の培養上清がLM8マウス骨肉腫細胞株のNF-kB活性を促進する知見を得たことから、in vivoにおいてアレンドロネート含有リポソームをエアロゾル化して吸入させ肺胞マクロファージ数を特異的に減少させる系を確立してLM8肺転移抑制実験を試みた。しかし肺胞内に比較して肺間質に存在するマクロファージを十分に減少させることができないため、肺転移成立初期における本宿主細胞の重要性を示すには至らなかった。現時点では肺間質内のマクロファージを機能的に抑制する系を確立するのは困難と考え、本年度は肺に到達した骨肉腫細胞におけるNF-kB活性化を分子レベルで解析するため、NF-kBの古典的活性化経路の一つとして近年明らかにされたLUBACユビキチンリガーゼの関与を中心に解析を行なった。
LUBACはHOIL-1LとHOIPからなり、これらの蛋白発現がNF-kB活性と同様にLM8においてその親株Dunnに比して亢進していることをまず明らかにした。またHOIPをノックダウンするとin vitroにおける細胞増殖に有意な差は認めなかったが、NF-kB活性の抑制とともにIkB、MMP-9発現の抑制が観察された。10^6個の細胞を皮下に移植するモデルでは移植腫瘍の体積には有意差はなかったが、肺転移数は有意に抑制された。
LUBACユビキチンリガーゼは、腫瘍の転移形成を含めた臨床的意義は未だ明らかにされておらず、本年度はこれらの新しい知見を得ることがより重要と考え、この点を重点的に研究を実施した。
骨肉腫肺転移成立に直鎖状ポリユビキチン鎖を生成してNF-kB活性化を行なうLUBACが関与しているものと考え解析を進めている。
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