| 研究概要 |
がん性疼痛や慢性難治性疼痛におけるモルヒネの長期使用は、耐性や依存性などの副作用対策が喫緊の課題となる。モルヒネ耐性の分子機構は現在もなお完全には解明されていない。近年オピオイド受容体を含むいくつかのG蛋白共役型受容体(G protein-coupled receptors,GPCR)が二量体として生体に存在することが報告された。重要なことは、二量体化オピオイド受容体の薬理活性は単量体受容体とは異なることである。この違いがオピオイド耐性に関与するかどうか不明である。本邦においては、モルヒネ、オキシコドン、フェンタニルという作用の異なるオピオイド製剤が使用されているが、各オピオイド製剤が二量体化オピオイド受容体にどのように作用するか、全く不明である。私たちは、二量体化オピオイド受容体の形成、その局在をFluorescence Resonance Energy Transfer(FRET)法により可視化する手法を開発した。さらにアフリカツメガエル卵母細胞アッセイ系を用いた、二量体化オピオイド受容体の活性化のみをアッセイできるシステムを開発中である。
(1)モルヒネ鎮痛、耐性に重要な役割を果たしていると考えられる二量体化受容体のみをアッセイできるシステムを用いて、本邦で用いられているオピオイド製剤が二量体化オピオイド受容体にどのように作用するのか、その分子メカニズムを解析した。モルヒネとフェンタニルでは、単量体μ受容体とδ-μ二量体化オピオイド受容体internalization様式がかなり異なることを見いだした。さらに受容体リサイクルに関しても各種オピオイド製剤、二量体では作用が異なる事が判明した。
(2)今後は、得られた結果をもとに、各オピオイド製剤の特徴を生かした、耐性の起きにくい薬物投与法、モルヒネ不耐の神経因性疼痛に対して効果的な投与法の検討、さらにtail flick testによる行動薬理学的解析を行う。
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