腎癌由来特異的腫瘍血管内皮細胞による血管新生阻害剤スクリーニングシステムの開発

2009 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20591847
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 篠原 信雄 北海道大学, 大学院・医学研究科, 准教授 (90250422)
• 研究分担者: 樋田 京子 北海道大学, 大学院・歯学研究科, 助教 (40399952) ; 野々村 克也 北海道大学, 大学院・医学研究科, 教授 (60113750)
• キーワード: 腫瘍血管内皮 / スクリーニング / 薬剤感受性 / 抗がん剤

研究概要

具体的内容
ヒト腎癌細胞など3種類の腫瘍細胞のヌードマウス皮下移植モデルから腫瘍血管内皮細胞を分離、長期培養に成功した。正常コントロールとして、皮膚血管内皮を用いた。種々の化合物:抗がん剤(5-FU、Paclitaxel)、キナーゼ阻害剤(sorafenib)、天然化合物(緑茶カテキンEGCG)を用いて腫瘍血管内皮細胞の増殖能、遊走能への影響を検討した。腎癌腫瘍血管内皮は、正常血管内皮比べ、増殖アッセイにおいて5-FUやPaclitaxelに抵抗性を示した。キナーゼ阻害剤に対しても腫瘍血管内皮細胞の感受性は低かった。
一方、EGCGに対しては正常血管内皮に比べて、腫瘍血管内皮細胞の遊走能がより抑制された。
意義
腎癌由来特異的腫瘍血管内皮細胞を中心に数種類の腫瘍血管内皮を分離・長期培養できたことにより、腫瘍血管内皮細胞の生物学的特徴を明らかにできた。
さらに、既存の種々の抗がん剤(5-FU、Paclitaxel)、キナーゼ阻害剤(sorafenib)、天然化合物(緑茶カテキンエピガロカテキンガレート)の効果を解析、判定し、新たな腫瘍血管新生阻害剤開発に際してのスクリーニング評価系を確立することができた。これらの薬剤の感受性についてはこれまで正常血管内皮細胞を用いてのみが報告されていたが、上述のように腫瘍血管内皮細胞は正常血管内皮細胞とは明らかに異なる薬剤感受性をもっていることが示された。
重要性
腫瘍血管内皮細胞は薬剤抵抗性が正常血管内皮と明らかに異なることが明らかになり、今後腎癌治療を目的とした新たな血管新生阻害剤の効果をスクリーニングする際には腫瘍血管内皮細胞を用いることが重要であることが示された。

研究成果

• [雑誌論文] A phase II study of sunitinib in Japanese patients with metastatic renal cell carcinoma : insights into the treatment, efficacy and safety. (2010)
  • 著者名/発表者名: Uemura H, Shinohara N, Yuasa T, Tomita Y, Fujimoto H, Niwakawa M, Mugiya S, Miki T, Nonomura N, Takahashi M, Hasegawa Y, Agata N, Houk B, Naito S, Akaza H.
  • 雑誌名: Jap J Clin Oncol 40 ページ: 194-202
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multi-center phase II trial of combination therapy with meloxicam, a COX-2 inhibitor, and natural interferon alfa for metastatic renal cell carcinoma. (2009)
  • 著者名/発表者名: Shinohara N, Kumagai A, Kanagawa K, Maruyama S, Abe T, Sazawa A, Nonomura K.
  • 雑誌名: Jap J Clin Oncol 39 ページ: 720-726
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cytogenetic abnormalities of tumor-associated endothelial cells in human malignant tumors. (2009)
  • 著者名/発表者名: Akino T, Hida K, Hida Y, Tsuchiya K, Freedman D, Muraki C, Ohga N, Matsuda K, Akiyama K, Harabayashi T, Shinohara N, Nonomura K, Klagsbrun M, Shindoh M.
  • 雑誌名: Am J Pathol 175 ページ: 2657-2667
  • 査読あり
• [雑誌論文] (2009)
  • 著者名/発表者名: 冨田善彦, 金山博臣, 植村天受, 篠原信雄
  • 雑誌名: Year Book of RCC 2009(メディカルレビュー社) ページ: 1-256