粘膜免疫活性化による子宮頸癌前癌病変の新規治療戦略に関する研究

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20591938
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 川名 敬 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (60311627)
• キーワード: 子宮頸癌 / ヒトパピローマウイルス(HPV) / 子宮頸癌治療ワクチン / 乳酸菌ワクチン / HPV E7蛋白質 / 粘膜免疫 / 子宮頸部リンパ球

研究概要

子宮頸癌に代表されるヒトパピローマウイルス(以下HPV)関連腫瘍細胞は、外来性のHPVウイルス蛋白質E7が癌特異抗原となることから、免疫学的排除が有効な治療戦略といえる。本研究では、子宮頸癌前癌病変(CIN3)が粘膜病変であることに注目し、HPVのE7癌蛋白質を標的にした粘膜免疫を誘導する治療ワクチンを新規CIN3治療薬として実用化できるかを検討することを目的とした。
治療薬として乳酸菌Lactobacillus caseiにE7蛋白質を提示した製剤(GLBL101c)をGMPレベルで製剤化し内服薬として用いた。東京大学医学部研究倫理委員会の承認を得て2009年1月からCIN3患者を対象とした第I/IIa探索的臨床試験を開始した。これまでに7例が試験終了し、2例が試験中である。有害事象は全く見られず安全に投与できている。
免疫学的検査として子宮頸部局所の粘膜免疫応答を検出する方法を確立した。まず子宮頸部から粘膜型リンパ球(CxL)を分離し、CIN3症例の30例のCxLにおける抗E7-CTLを測定した。CIN3退縮例ではE7-CTL活性が高いことがわかった。そこで、GLBL101cの臨床試験症例について、GLBL101c投与後に、末梢血とCxLのE7-CTLを測定し、CxLに優位にE7-CTLが誘導されていることがわかった。投与量依存性かつブースター効果が確認された。また、コホート3(4cap/day乳酸菌として1g)の3例では、投与後4-9か月で2例がCR、1例がPRとなり、奏効率100%である。CIN3治療(分子標的)薬として実用性が期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] CD1d, a sentinel molecule bridging innate and adaptive immunity, is downregulated by the human papillomavirus (HPV) E5 protein : a possible mechanism for immune evasion by HPV. (2010)
  • 著者名/発表者名: Miura S, Kawana K, Schust DJ, Fujii T, Yokoyama T, Iwasawa Y, Nagamatsu T, Adachi K, Tomio A, Tomio K, Kojima S, Yasugi T, Kozuma S, Taketani Y
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 84 ページ: 11614-11623
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oral immunization with Lactobacillus casei vaccine expressing human papillomavirus (HPV) type 16 E7 is an effective strategy to induce mucosal cytotoxic lymphocyte against HPV16 E7. (2010)
  • 著者名/発表者名: Adachi K, Kawana K, Yokoyama T, Fujii T, Tomio A, Miura S, Tomio K, Kojima S, Oda K, Sewaki T, Yasugi T, Kozuma S, Taketani Y
  • 雑誌名: Vaccine 巻: 28 ページ: 2810-2817
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aromatase inhibitor anastrozole as a second-line hormonal treatment to a recurrent low-grade endometrial stromal sarcoma : a case report. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shoji K, Oda K, Nakagawa S, Kawana K, Yasugi T, Ikeda Y, Takazawa Y, Kozuma S, Taketani Y.
  • 雑誌名: Medical Oncology 巻: 31(E-pub)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Advanced age is a significant determinant of poor prognosis in patients treated with surgery plus postoperative radiotherapy for endometrial cancer (2010)
  • 著者名/発表者名: Okuma K, Yamashita H, Kawana K, Nakagawa S, Oda K, Nakagawa K
  • 雑誌名: J Obstet Gynecol Res 巻: 36 ページ: 757-763
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison Between Conventional Surgery Plus Postoperative Adjuvant Radiotherapy and Concurrent Chemoradiation for FIGO Stage IIB Cervical Carcinoma : A Retrospective Study. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamashita H, Okuma K, Kawana K, Nakagawa S, Oda K, Yano T, Kobayashi S, Wakui R, Ohtomo K, Nakagawa K
  • 雑誌名: Am J Clin Oncol 巻: 15(E-pub)
  • 査読あり
• [学会発表] HPVワクチンの導入とHPV関連癌の予防の可能性～子宮頸癌を中心に～ (2010)
  • 著者名/発表者名: 川名敬
  • 学会等名: 日本エイズ学会、シンポジウム(招待)
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-11-24
• [学会発表] 子宮頸癌前癌病変に対するHPVE7を標的にした癌ワクチン療法の臨床試験における有用性 (2010)
  • 著者名/発表者名: 川名敬、小島聡子、横山照史、冨尾賢介、稲葉可奈子、田口歩、塚崎雄大、鶴賀哲史、松本陽子、土谷聡、有本貴英、織田克利、中川俊介、矢野哲、武谷雄二
  • 学会等名: 日本癌治療学会、シンポジウム
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2010-10-29
• [学会発表] CIN3に対する乳酸菌HPV治療ワクチン臨床試験例の免疫学的解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 川名敬、小島聡子、三浦紫保、足立克之、冨尾文子、冨尾賢介、織田克利、藤井知行、瀬脇智満、上妻志郎、武谷雄二
  • 学会等名: 日本産科婦人科学会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-04-23