婦人科悪性腫瘍におけるリガンド非依存性エストロゲン受容体(ER)活性化機構の解明

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20591947
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 須藤 保 神戸大学, 医学研究科, 医学研究員 (50397824)
• 研究分担者: 井口 泰泉 大学共同利用機関法人自然科学研究機構(共通施設), 岡崎統合バイオサイエンスセンター, 教授 (90128588)
• キーワード: エストロゲン / p21 activated kinase-1 / VAV1

研究概要

本研究課題は「リガンド非依存性エストロゲンレセプター(ER)経路を有する実験材料(細胞株あるいはDES(ジエチルスチルベストロール)投与モデルマウス)を用いて、その分子基盤を明らかにし、それを標的にする新規薬剤の開発」である。平成22年度は下記のような成果を得た。
(1)平成20～21年度にERを器質とするリン酸化酵素Pak 1(P21 activated kinase-1)活性化が卵巣癌において予後不良に寄与していること、その阻害剤であるPAK-18あるいはIvermectinの抗腫瘍効果について明らかにしてきたが、本年度はVAV1の過剰発現によりPak1が活性化することを明らかにした。VAV1蛋白は骨髄系の細胞から発見されたグアニンヌクレオチド交換蛋白(GEFs)であるが、Pak1の活性化の機序としてVAV1-Rac1-Pak1の経路を介していることを明らかにした。次に卵巣癌患者の病理切片を免疫染色した結果、90例中33例(36.7%)のVAV1陽性であった。特に比較的予後良好であると考えられていた臨床進行期I期II期の患者群で検討したところVAV1とPak1陽性患者は再発率が有意に高かった。
(2)マウス出生直後にアンドロゲン(5α-dihydrotestosterone,5α-DHT)投与を受けたマウスの膣上皮はDES投与と同様にエストロゲン非依存的に本来のエストロゲンに対する反応性を失った不可逆的な膣上皮の角質化・腫瘍化、子宮の形成不全・扁平上皮を呈した。

研究成果

• [雑誌論文] Absence of high-risk human papillomavirus (HPV) detection in endocervical adenocarcinoma with gastric morphology and phenotype. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kusanagi Y, Kojima A, Mikami Y, Kiyokawa T, Sudo T, Yamaguchi S, Nishimura R
  • 雑誌名: American Journal of Pathology 巻: 177(5) ページ: 2169-2175
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular cloning, characterization, and chromosome mapping of reptilian estrogen receptors. (2010)
  • 著者名/発表者名: Katsu Y, Matsubara K, Kohno S, Matsuda Y, Toriba M, Oka K, Guillette LJ Jr, Ohta Y, Iguchi T.
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 151(12) ページ: 5710-5720
  • 査読あり
• [雑誌論文] Relationship between ABCF2 expression and response to chemotherapy or prognosis in clear cell adenocarcinoma of the ovary. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tsuda H, Ito K, Yaegashi N, Hirasawa A, Sudo T, Kita T, Terai Y, Kigawa J, Suglyama T, Aoki D.
  • 雑誌名: International Journal of Gynecologic Cancer 巻: 20(5) ページ: 794-777
  • 査読あり
• [学会発表] HPVゲノムのメチル化状態による子宮頸部上皮内病変の進展予測 (2010)
  • 著者名/発表者名: 須藤保
  • 学会等名: 第62回日本産婦人科学会学術講演会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • 年月日: 2010-04-23
• [図書] Modern genetics of reproductive biology. In : Environmental Impacts on Reproductive Health and Fertility (2010)
  • 著者名/発表者名: Iguchi, T., Miyagawa, S., Sudo, T., Woodruff, T., Janssen, S.J., Guillette, L.J.Jr., Giudice, L.C.
  • 総ページ数: 60-71
  • 出版者: Cambridge University Press