婦人科悪性腫瘍におけるリガンド非依存性エストロゲン受容体(ER)活性化機構の解明

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20591947
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 産婦人科学
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 須藤 保 神戸大学, 医学研究科, 医学研究員 (50397824)
• 研究分担者: 井口 泰泉 大学共同利用機関法人自然科学研究機構(共通施設), 岡崎統合バイオサイエンスセンター, 教授 (90128588)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• キーワード: エストロゲン / p21 activated kinase-1 / VAV1

研究概要

本研究課題は「婦人科悪性腫瘍におけるリガンド非依存性エストロゲン受容体(ER)活性化機構を解明し、ER経路を標的とした新たな治療薬の開発」である。平成20年度から22年度の3年間の研究により下記のような成果を得た。
(1)ERを器質とするリン酸化酵素Pak1(P21 activated kinase-1)活性化が卵巣癌において予後不良に寄与していること、その阻害剤であるPAK-18の抗腫瘍効果について明らかにした。
(2)VAV1蛋白は骨髄系の細胞から発見されたグアニンヌクレオチド交換蛋白(GEFs)であるが、VAV1の過剰発現によりPak1が活性化することを明らかにした。次に卵巣癌患者の病理切片を免疫染色した結果、90例中33例(36.7%)のVAV1陽性であった。特に比較的予後良好であると考えられている臨床進行期I期II期の患者群で検討したところVAV1陽性患者は全生存率、無病増悪生存率が有意に高かった。またVAV1-Pak1経路の活性化によりE-cadherinの発現低下が観察されたことから、VAV1は上皮細胞としての特性を失い浸潤・転移しやすい間葉系細胞としての特徴を獲得する上皮間葉移行(EMT)を介して発がん・悪性化に寄与することが考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Relationship between ABCF2 expression and response to chemotherapy or prognosis in clear cell adenocarcinoma of the ovary. (2010)
  • 著者名/発表者名: Tsuda H, Ito K, Yaegashi N, Hirasawa A, Sudo T, Kita T, Terai Y, Kigawa J, Sugiyama T, Aoki D.
  • 雑誌名: Int J Gynecol Cancer. 20(5) ページ: 794-797
• [雑誌論文] Absence of High-Risk Human Papillomavirus (HPV) Detection in Endocervical Adenocarcinoma with Gastric Morphology and Phenotype. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kusanagi Y, Kojima A, Mikami Y, Kiyokawa T, Sudo T, Yamaguchi S, Nishimura R.
  • 雑誌名: American Journal of Pathology.
• [雑誌論文] The direct PAK1 inhibitor, TAT-PAK18, blocks preferentially the growth of human ovarian cancer cell lines in which PAK1 is abnormally activated by autophosphorylation at Thr 423. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto H, Sudo T, Maruta H, Nishimura R.
  • 雑誌名: Drug Discov Ther. 4(1) ページ: 1-4
• [雑誌論文] Estrogen receptor ESR1 is indispensable for the induction of persistent vaginal change by neonatal 5alpha-dihydrotestosterone exposure in mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa S, Katsu Y, Ohta Y, Sudo T, Lubahn DB, Iguchi T.
  • 雑誌名: Biol Reprod. 82(3) ページ: 497-503
• [雑誌論文] Prediction of paclitaxel sensitivity by CDK1 and CDK2 activity in human breast cancer cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nakayama S, Torikoshi Y, Takahashi T, Yoshida T, Sudo T, Matsushima T, Kawasaki Y, Katayama A, Gohda K, Hortobagyi GN, Noguchi S, Sakai T, Ishihara H, Ueno NT.
  • 雑誌名: Breast Cancer Res. 11(1) ページ: R12
• [雑誌論文] From reptilian phylogenomics to reptilian genomes : analyses of c-Jun and DJ-1 proto-oncogenes. (2009)
  • 著者名/発表者名: Katsu Y, Braun EL, Guillette LJ Jr, Iguchi T.
  • 雑誌名: Cytogenet Genome Res. 127(2-4) ページ: 79-93
• [雑誌論文] Germ cell specific protein VASA is over-expressed in epithelial ovarian cancer and disrupts DNA damage-induced G2 checkpoint. (2008)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto H, Sudo T, Mikami Y, Otani M, Takano M, Tsuda H, Itamochi H, Katabuchi H, Ito M, Nishimura R.
  • 雑誌名: Gynecol Oncol. 111(2) ページ: 312-319
• [学会発表] HPVゲノムのメチル化状態による子宮頸部上皮内病変の進展予測 (2010)
  • 学会等名: 第61回日本産婦人科学会
  • 年月日: 20100400
• [学会発表] 上皮性卵巣癌におけるPak1活性化と特異的阻害剤Pak18の臨床応用の可能性 (2009)
  • 学会等名: 第68回日本癌学会
  • 年月日: 20091000
• [学会発表] HPVゲノムのメチル化状態による子宮頸部上皮内病変の進展予測 (2009)
  • 学会等名: 第68回日本癌学会
  • 年月日: 20091000
• [学会発表] 上皮性卵巣癌におけるPak1活性化と特異的阻害剤Pak18の臨床応用の可能性 (2009)
  • 学会等名: 第47回日本癌治療学会
  • 年月日: 20091000
• [学会発表] 上皮性卵巣癌におけるPak1活性化と特異的阻害剤Pak18の臨床応用の可能性 (2009)
  • 学会等名: 第61回日本産婦人科学会
  • 年月日: 20090400
• [図書] Modern genetics of reproductive biology. (2010)
  • 著者名/発表者名: Iguchi, T., Miyagawa, S., Sudo, T., Woodruff, T., Janssen, S.J., Guillette, L.J.Jr., Giudice, L.C.
  • 出版者: Environmental Impacts on Reproductive Health and Fertility Cambridge University Press
• [備考] ホームページ等