子宮内膜症の癌化を規定する原因遺伝子の解明と臨床的診断法の確立

2009 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20591958
• 研究機関: 奈良県立医科大学
• 研究代表者: 小林 浩 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (40178330)
• 研究分担者: 金山 清二 奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (10423914) ; 伊藤 高広 奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (60285369)
• キーワード: 子宮内膜症 / 卵巣明細胞腺癌 / 転写因子

研究概要

1. 子宮内膜症から癌化を規定する原因遺伝子の特定
卵巣表層上皮細胞、Inclusion cyst、卵巣チョコレート嚢胞、卵巣癌各組織を上皮由来マーカーEMA、中皮由来マーカーCalretininと転写因子hepatocyte nuclear factor (HNF)-1betaにより免疫染色を行った。(1) 卵巣チョコレート嚢胞が癌化するときにHNF-1betaの性質を有するものから明細胞腺癌が、それ以外から類内膜腺癌が発生することが示唆された。(2) HNF-1betaの染色態度から明細胞腺癌は分泌期子宮内膜の性格を有した子宮内膜の逆流説で説明できる。
2. HNF遺伝子下流領域に存在するゲノムの網羅的解析と相互作用
マイクロアレイ実験により卵巣チョコレート嚢胞と漿液性嚢胞腺腫を比較したときに前者で過剰発現した遺伝子を探索したところ、鉄が誘導する遺伝子群(ストレス遺伝子、解毒遺伝子、代謝遺伝子など)と一致することが判明した。鉄による酸化ストレスが細胞障害、遺伝子障害を引き起こしている可能性が示唆された。子宮内膜症と卵巣明細胞腺癌は繰り返し起こる出血中に含まれるヘムや鉄による酸化ストレスに曝されており、DNAメチル化やloss of heterozygosity (LOH)が頻繁に起こっている。低メチル化により過剰発現したHNF-1betaにより、グリコーゲン代謝・抗アポトーシス・ストレスや解毒遺伝子の過剰発現をきたすことが判明した。

研究成果

• [雑誌論文] Nidogen-2 : A new serum biomarker for ovarian cancer (2010)
  • 著者名/発表者名: Kuk C, Gunawardana CG, Soosaipillai A, Kobayashi H, Li L, Zheng Y, Diamandis EP.
  • 雑誌名: Clin Biochem. 43 ページ: 355-61
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of iron in the pathogenesis of endometriosis (2009)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi H, Yamada Y, Kanayama S, Furukawa N, Noguchi T, Haruta S, Yoshida S, Sakata M, Sado T, Oi H.
  • 雑誌名: Gynecol Endocrinol. 25 ページ: 39-52
  • 査読あり
• [雑誌論文] The role of hepatocyte nuclear factor-1beta in the pathogenesis of clear cell carcinoma of the ovary (2009)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi H, Yamada Y, Kanayama S, Furukawa N, Noguchi T, Haruta S, Yoshida S, Sakata M, Sado T, Oi H.
  • 雑誌名: Int J Gynecol Cancer. 19 ページ: 471-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular pathogenesis of endometriosis-associated clear cell carcinoma of the ovary(Review) (2009)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi H, Kajiwara H, Kanayama S, Yamada Y, Furukawa N, Noguchi T, Haruta S, Yoshida S, Sakata M, Sado T, Oi H.
  • 雑誌名: Oncol.Rep. 22 ページ: 233-240
  • 査読あり
• [雑誌論文] Theoretical model of treatment strategies for clear cell carcinoma of the ovary : Focus on perspectives (2009)
  • 著者名/発表者名: Yoshida S, Furukawa N, Haruta S, Tanase Y, Kanayama S, Noguchi T, Sakata M, Yamada Y, Oi H, Kobayashi H.
  • 雑誌名: Cancer Treat Rev. 35 ページ: 608-15
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ab initio molecular orbital calculations on specific interactions between urokinase-type plasminogen activator and its receptor (2009)
  • 著者名/発表者名: Nagase K, Kobayashi H, Yoshikawa E, Kurita N.
  • 雑誌名: Mol Graph Model. 28 ページ: 46-53
  • 査読あり