Septic shockの感受性を規定する因子の解析―プロスタグランジンとの関連

2009 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20592132
• 研究機関: 産業医科大学
• 研究代表者: 山下 優毅 産業医科大学, 医学部, 名誉教授 (00028680)
• 研究分担者: 吉田 安宏 産業医科大学, 医学部, 准教授 (10309958) ; 杉浦 勉 産業医科大学, 医学部, 講師 (40131924)
• キーワード: プロスタグランジン / Septic Shock / 免疫応答 / Th1, Th2

研究概要

プロスタグランジン(PG)生成の初発酵素であるシクロオキシゲナーゼ(COX)が、アスピリンなどの抗炎症・解熱・鎮痛薬で阻害されることから、PGは急性炎症の症状発現に関与すると共に免疫反応・免疫炎症の様々なステップでサイトカイン・シグナルと協調して調節作用を発揮しているものと考えられる。
急性炎症反応誘発時や免疫応答誘導時におけるPGの役割を検討する目的から、PG合成酵素ノックアウトマウス[Membrane-bound glutathione-dependent PGE_2 synthase(mPGES、C57BL/6N由来)ノックアウトマウスおよび、hematopoietic PGD synthase(hPGDS、BALB/c由来)ノックアウトマウス]を用いてエンドトキシン(LPS)投与後の炎症反応や、OVA免疫後の免疫応答などを比較検討し以下の結果を得た。
in vitro実験;LPS刺激によるマクロファージ(mφ)からの活性酸素種、一酸化窒素生成能はWTマウスに比べmPGES-KO、hPGDS-KOマウスで亢進していた。mPGES-KOマウス由来mφはLPSによるアポトーシス誘導に感受性であり、hPGDS-KOマウス、WTマウスmφは抵抗性であった。
in vivo実験;LPS腹腔投与(200μg/20g体重)4時間後に採血し、炎症反応の指標としてGPT、GOTを測定した。GPTは、mPGES-KO、hPGDS-KOマウスおよびWTマウス間で差を認めなかったが、GOTは、mPGES-KO、hPGDS-KOマウス共にWTマウスに比べ著しく低下していた。
OVA免疫(OVA+フロインド不完全アジュバント、足踵注射)後の抗体産生パターンは、mPGES-KOマウスでTh2型、hPGDS-KOマウスではTh1型の傾向であり、アジュバントをAlumに変えた場合の報告とは逆の結果を示した。以上の結果よりPGE_2、PGD_2は異なる免疫応答調節機構を有していると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] The indoor air pollutant 2-ethyl-hexanol activates CD4 cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yoshida, Y., 劉冀琴, 杉浦勉, 石田尾徹, 上野晋, 笛田由紀子, 欅田尚樹, 保利一, 山下優毅
  • 雑誌名: Chemico-Bio Intera 177 ページ: 137-141
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cucurbitacin D isolated from Trichosanthes kirilowii induces apoptosis in human hepatocellular carcinoma cells in vitro. (2009)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, N., Yoshida, Y., Sugiura, T., Masuno K., Fujino, A, Yamashita, U
  • 雑誌名: International Immunopharmacology 9 ページ: 508-513
  • 査読あり
• [雑誌論文] Formaldehyde inhalation activates signal transducer and activator of transcription 5 in immune cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yoshida, Y., Ding, N., Liu, JQ., Noguchi, J., Sugiura, T., Kunugita, N.
  • 雑誌名: European Immunology Conference 39 ページ: S1, S555
  • 査読あり
• [雑誌論文] The NF-kappaB RelA subunit confers resistance to Leishmania major by inducing nitric oxide synthase 2 and Fas expression but not Th1 differe ntiation. (2009)
  • 著者名/発表者名: Omata, S., Kuroda, E., Sugiura, T., Yamashita, U.
  • 雑誌名: J Immunol 182 ページ: 4910-4916
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of 1-bromopropane, a substitute for chlorofluorocarbons, on brain-derived neurotrophic factor (BDNF) expression (2009)
  • 著者名/発表者名: Yoshida, Y., Nakano, Y., Ueno, S., Liu, JQ., Fueta, Y., Ishidao, T., Kunugita, N., Yanagihara, N., Sugiura, T., Yamashita, U., Hori, H.
  • 雑誌名: Int ImmPharma 9 ページ: 433-438
  • 査読あり
• [学会発表] Induction of apoptosis in T-cell leukemia by new drug which targeted aproteasome inhibition. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yoshida, Y., Ding, N., Yamashita, U.
  • 学会等名: World Congress of Gene-2009
  • 発表場所: 中国・佛山
  • 年月日: 2009-12-06
• [学会発表] BDNF produced by leukemia cells activates AP1 and NF-AT, which resulted in induction of Foxp3. (2009)
  • 著者名/発表者名: 吉田安宏, 丁〓, 山下優毅
  • 学会等名: 第39回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 大阪(大阪国際会議場)
  • 年月日: 2009-12-03
• [学会発表] カドミウムにより誘導される酸化傷害に対するレドックス制御におけるメタロチオネインの役割 (2009)
  • 著者名/発表者名: 杉浦勉, 山下優毅
  • 学会等名: 第39回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 大阪(大阪国際会議場)
  • 年月日: 2009-12-03
• [学会発表] Cucurbitacin Dの転写および転写後修飾によるIL-1β産生の調節機構 (2009)
  • 著者名/発表者名: Ding, N., 吉田安宏, 山下優毅
  • 学会等名: 第39回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 大阪(大阪国際会議場)
  • 年月日: 2009-12-02
• [学会発表] Triterpenoids cucurbitacin D isolated from cucurbitaceae induces apoptosis in adult T-cell leukemia through proteasome inhibition. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yoshida, Y., Ding, N., Yamashita, U.
  • 学会等名: 2009 4th Medical Biotech Forum, International experts symposium
  • 発表場所: 中国・大連
  • 年月日: 2009-08-08