研究課題
破骨細胞分化を制御するマスター遺伝子NFATの発見によりNFATおよびその上流の脱リン酸化酵素であるカルシニューリンが創薬のターゲットとして注目されている。われわれは、カルシニューリンシグナルをターゲットとした骨吸収性疾患の治療を目指し、これまでにカルシニューリンの新規結合タンパク質PICK1の同定などを行ってきたが、本年度は特にカルシニューリンシグナルに影響を与える小分子化合物の探索に焦点を当てて研究を進めてきた。この研究は直接創薬に結びつくのみならず、カルシニューリンシグナルに影響を与える新しい小分子化合物の発見は、分子プローブとして、カルシニューリンシグナルのさらなる解析につながる可能性のあるものである。そのため、カルシニューリンの下流の分子である転写因子NFATを簡便に測定する破骨前駆細胞株を作製し、この細胞株を川いた小分子化合物のスクリーニングを行うことを構想した。具体的には、RANKLに応答してカルシニューリン-NFATシグナルが活性化する破骨前駆細胞RAW264細胞を用いてこの細胞でNFATのルシフェラーゼベクターを恒常的に発現する細胞株を樹立した。スクリーニングの結果、オーファンリガンドライブラリーの中から小分子化合物harmineを見出した。harmineは破骨前駆細胞株RAW264細胞においてその分化誘導を著明に抑制したことから、この分子が骨吸収性疾患の治療に応用し得る可能性が示唆された。またharmineはリン酸化酵素であるDyrklaの特異的阻害剤として近年注目されており、Dyrklaが破骨細胞分化に及ぼず影響について研究を進めている。
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J.Cellular Biochemistry 106
ページ: 920-928
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ページ: 4676-4686
