麻酔薬の機序的膜作用の再検証:生体膜ラフトならびに特異的膜脂質との相互作用

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20592381
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 外科系歯学
• 研究機関: 朝日大学
• 研究代表者: 土屋 博紀 朝日大学, 歯学部, 教授 (30131113)
• 研究分担者: 溝上 真樹 朝日大学, 歯学部, 准教授 (10231614)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• キーワード: 麻酔薬 / 作用機序 / 生体膜 / 相互作用 / ラフト / 膜脂質 / 膜流動性 / 心毒性

研究概要

麻酔薬の有用・有害作用に関し、受容体やチャネルと特異的に結合するという従来の機序から離れて最新の生体膜理論に立脚した新しい視点から、生体膜との機序的相互作用を再検証した。少なくともラフトモデル膜を用いた解析では、麻酔薬が選択的に作用する場として脂質ラフトが関与する可能性は低かった。しかし、麻酔薬は特異な脂質:コレステロールやアニオン性リン脂質から構成される生体膜と構造依存的に相互作用し、その作用強度は立体異性体間ですら識別し得た。これらの結果は、麻酔薬の機序としての生体膜相互作用を支持する。

研究成果

• [雑誌論文] Stereostructure-based differences in the interactions of cardiotoxic local anesthetics with cholesterol-containing biomimetic membranes (2011)
  • 著者名/発表者名: Hironori Tsuchiya, Takahiro Ueno, Maki Mizogami
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry (in press) ページ: doi:10.1016/j.bmc.2011.04.030
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparative effects of β-carbolines on platelet aggregation and lipid membranes (2010)
  • 著者名/発表者名: Hironori Tsuchiya, Shuichi Ohmoto
  • 雑誌名: Pharmacological Reports Vol.62 ページ: 689-695
  • 査読あり
• [雑誌論文] Do local anesthetics interact preferentially with membrane lipid rafts? Comparative interactivities with raft-like membranes (2010)
  • 著者名/発表者名: Hironori Tsuchiya・Takahiro Ueno・Maki Mizogami・Ko Takakura
  • 雑誌名: Journal of Anesthesia Vol. 4 ページ: 639-642
  • 査読あり
• [雑誌論文] The interactivities with lipid membranes differentially characterize selective and nonselective β_1-blockers (2010)
  • 著者名/発表者名: Maki Mizogami, Ko Takakura, Hironori Tsuchiya
  • 雑誌名: European Journal of Anaesthesiology Vol.27 ページ: 829-834
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparative study on determination of antioxidant and membrane activities of propofol and its related compounds (2010)
  • 著者名/発表者名: Hironori Tsuchiya, Takahiro Ueno, Toshiyuki Tanaka, Nobuyasu Matsuura, Maki Mizogami
  • 雑誌名: European Journal of Pharmaceutical Sciences Vol.39 ページ: 97-102
  • 査読あり
• [雑誌論文] Local anesthetics structure-dependently interact with anionic phospholipid membranes to modify the fluidity (2010)
  • 著者名/発表者名: Hironori Tsuchiya, Takahiro Ueno, Maki Mizogami, Ko Takakura
  • 雑誌名: Chemico-Biological Interactions Vol.183 ページ: 19-24
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anesthetic and Cardiotoxic Effects in the Light of the Interactions of Local Anesthetics and Membrane Lipids (2008)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Ueno, Maki Mizogami, Ko Takakura, Hironori Tsuchiya
  • 雑誌名: Journal of the Pharmaceutical Society of Japan Vol.128 (Suppl.2) ページ: 33-34
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antioxidant Activity Analysis by Liposomal Membrane System and Application to Anesthetics (2008)
  • 著者名/発表者名: Hironori TSUCHIYA, Takahiro UENO, Maki MIZOGAMI, Ko TAKAKURA
  • 雑誌名: Analytical Sciences Vol.24 ページ: 1557-1562
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peroxynitrite affects lidocaine by acting on membrane-constituting lipids (2008)
  • 著者名/発表者名: TAKAHIRO UENO, MAKI MIZOGAMI, KO TAKAKURA, HIRONORI TSUCHIYA
  • 雑誌名: Journal of Anesthesia Vol.22 ページ: 475-478
  • 査読あり
• [雑誌論文] Membrane effect of lidocaine is inhibited by interaction with peroxynitrite (2008)
  • 著者名/発表者名: TAKAHIRO UENO, MAKI MIZOGAMI, KO TAKAKURA, HIRONORI TSUCHIYA
  • 雑誌名: Journal of Anesthesia Vol.22 ページ: 96-99
  • 査読あり
• [雑誌論文] Local anesthetic failure associated with inflammation : verification of the acidosis mechanism and the hypothetic participation of inflammatory peroxynitrite (2008)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Ueno, Hironori Tsuchiya, Maki Mizogami, Ko Takakura
  • 雑誌名: Journal of Inflammation Research Vol.1 ページ: 41-48
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stereospecific Interaction of Bupivacaine Enantiomers with Lipid Membranes (2008)
  • 著者名/発表者名: Maki Mizogami, Hironori Tsuchiya, Takahiro Ueno, Masanori Kashimata, Ko Takakura
  • 雑誌名: Regional Anesthesia and Pain Medicine Vol.33 ページ: 304-311
  • 査読あり
• [雑誌論文] Membrane interactivity of charged local anesthetic derivative and stereoselectivity in membrane interaction of local anesthetic enantiomers (2008)
  • 著者名/発表者名: Hironori Tsuchiya, Maki Mizogami
  • 雑誌名: Local and Regional Anesthesia Vol.1 ページ: 1-9
  • 査読あり
• [学会発表] POTENTIAL ANTIOXIDANT UTILITY OF PROPOFOL BEYOND ANESTHESIA ASSOCIATED WITH MEMBRANE INTERACTION : STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIP (2011)
  • 著者名/発表者名: H.Tsuchiya, T.Ueno, M.Mizogami
  • 学会等名: 3^<rd> World Congress of Total Intravenous Anaesthesia & Target Controlled Infusion
  • 発表場所: Singapore
  • 年月日: 2011-04-02
• [学会発表] STEREO-STRUCTURE-MEMBRANE INTERACTIVITY RELATIONSHIP OF LOCAL ANAESTHETICS ASSOCIATED WITH THEIR STEREOSELECTIVE CARDIOTOXICITY (2010)
  • 著者名/発表者名: Hironori Tsuchiya, Takahiko Ueno, Maki Mizogami, Ko Takakura
  • 学会等名: 21^<st> International Symposium on Medicinal Chemistry
  • 発表場所: Brussels
  • 年月日: 2010-09-06
• [学会発表] 膜脂質との相互作用に基づく選択的/非選択的β_1遮断薬の識別 (2010)
  • 著者名/発表者名: 溝上真樹,東康加,家始聡介,高倉康,土屋博紀
  • 学会等名: 日本麻酔科学会東海・北陸支部第8回学術集会
  • 発表場所: 福井
  • 年月日: 2010-09-04
• [学会発表] 局所麻酔薬の立体構造に選択的な心毒性の仮説的機序:ブピバカインならびにロピバカインの立体異性体間で異なるコレステロール生体膜との相互作用 (2010)
  • 著者名/発表者名: 溝上真樹,上野高広,藤原茂樹,高倉康,土屋博紀
  • 学会等名: 日本麻酔科学会第57回学術集会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2010-06-03
• [学会発表] STRUCTURE-DEPENDENT MEMBRANE INTERACTION OF LOCAL ANESTHETICS : A MECHANISTIC CLUE FOR THEIR STRUCTURE-SELECTIVE CARDIOTOXICITY (2010)
  • 著者名/発表者名: Hironori Tsuchiya, Takahiro Ueno
  • 学会等名: NYSORA World Anesthesia Congress
  • 発表場所: Dubai
  • 年月日: 2010-03-07
• [学会発表] Local anaesthesia affected by inflammation : the conventional mechanism based on tissue acidosis and the novel mechanism focused on inflammatory peroxynitrite (2009)
  • 著者名/発表者名: Maki Mizogami, Takahiro Ueno, Ko Takakura, Hironori Tsuchiya
  • 学会等名: 12^<th> International Dental Congress on Modern Pain Control
  • 発表場所: Gold Coast
  • 年月日: 2009-10-17
• [学会発表] 局所麻酔薬の構造依存的心毒性に関するカルジオリピンに着目した機序的膜脂質相互作用 (2009)
  • 著者名/発表者名: 上野高広,溝上真樹,藤原茂樹,高倉康,土屋博紀
  • 学会等名: 日本麻酔科学会第56回学術集会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2009-08-16
• [学会発表] Membrane lipids as one of drug targets : Stereostructure-dependent membrane interactions of local anesthetics relevant to their cardiotoxicity (2009)
  • 著者名/発表者名: Hironori Tsuchiya, Takahiro Ueno
  • 学会等名: 42nd IUPAC Congress
  • 発表場所: Glasgow
  • 年月日: 2009-08-04
• [学会発表] MECHANISTIC MEMBRANE-INTERACTION OF LOCAL ANAESTHETICS FOR THEIR STRUCTURE-DEPENDENT CARDIOTOXIC EFFECTS (2008)
  • 著者名/発表者名: Hironori Tsuchiya
  • 学会等名: Hong Kong Academy of Medicine 15^<th> Anniversary Congress
  • 発表場所: Hong Kong
  • 年月日: 2008-11-15
• [学会発表] 局所麻酔薬と膜脂質の相互作用からみた麻酔効果と心毒性 (2008)
  • 著者名/発表者名: 上野高広,溝上真樹,高倉康,土屋博紀
  • 学会等名: 第30回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2008-08-07