| 研究概要 |
発癌過程と胎形成過程においては、自律的な細胞増殖、細胞運動性、ダイナミックな形態変化、細胞の不均一性、微小環境との相互作用など多くの共通した現象が認められる。近年癌組織においても幹細胞様の性格を有する癌幹細胞の存在が明らかになりつつあり、癌治療の重要なターゲットと考えられている。これまでに我々は、肝細胞癌は幹細胞マーカーの発現状態によって4つのサブタイプに分類できること、肝幹細胞様肝細胞癌は若年発症で門脈浸潤傾向が強く予後が不良であること、Wntシグナルの活性化が認められること、一部のEpCAM陽性細胞が癌幹細胞の特徴を有し抗がん剤抵抗性であること、などを見出してきた。平成21年度において我々は、肝細胞癌培養細胞および外科切除後の初代肝癌細胞を用いてEpCAM陽性細胞分画をマグネットソーティングシステムで分離し、NOD/SCIDマウスへ移植し腫瘍形成能力を確認した。さらに、同じシステムを用いて皮下腫瘍を形成した後に、腫瘍部の局所にPBS,抗がん剤である5-FU,肝細胞分化誘導サイトカインの一つであるoncostatin M、さらに5-FUとoncostatin Mを同時投与した。Oncostatin Mの投与により癌幹細胞分画の減少および肝細胞特異的なアルブミンやCYP3A4などの酵素誘導が認められ、肝細胞癌の肝細胞系への分化が惹起されることが判明した。一方、5-FU投与は癌幹細胞分画の上昇、AFPやCK19などの肝幹・前駆細胞マーカーの上昇をきたした。興味深いことに、oncostatin Mと5-FUを同時に投与した際には、PBSや5-FU, oncostatin Mの単独投与に比べて統計的に有意にアポトーシス細胞の増加、腫瘍増殖の抑制が認められた。今回の解析から、oncostatin Mは肝幹・前駆細胞に対し分化誘導を促すのと同様に、肝細胞癌における癌幹細胞の分化誘導を起こしている可能性が示唆され、その臨床応用の可能性につき今後さらなる検討が必要と考えられた。
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