研究課題
本研究は、慢性疼痛発現維持機構の解明を目的としたプロテオミクス解析と、細胞内での機能性分子の解析を行うものである。侵害刺激は、脊髄後角でシナプスを形成し、二次ニューロンを介して脳へと伝達され、「痛み」として認識される。このシナプスでの反応様式の変化や構成が増大する可塑的変化により神経因性疼痛が発症することから、神経因性疼痛モデルマウスの脊髄後画の後シナプス肥厚部(PSD)画分を用いた解析を実施してきた。申請者らのグループはNR2Bの1472番目のTyr残基(NR2BY1472)のリン酸化が神経因性疼痛の発現に重要であることを明らかにしている。よって、NR2BY1472をPheに置換したノックインマウス(NR2BY1472FKI)と野生型マウスの両方を用い、そのリン酸化の下流における機能性分子を同定し、機能解析を通して慢性疼痛の発現機序を明らかにしようとするものである。これまでに、NR2BY1472FKIで神経因性疼痛モデル、Spared nerve injury(SNI)モデルを作製し、野生型との両方から腰部脊髄後角PSD画分を精製し、iTRAQ法を用いた解析でSNIにより発現の増加する分子(野生型30、KI型22)群を見いだし、NR2B Y1472のリン酸化に重要な分子として2分子に焦点を当てノックアウトマウスの作製を開始した。さらに、PSDに多く存在するリン酸化酵素であるCaMKIIの活性化をin vivoで評価し、その活性化が痛みの発現に必要であることをCaMKIIの選択的阻害剤を腰部髄腔内に投与し明らかにした。また、末梢神経損傷によって活性化したCaMKIIの標的分子がAMPA受容体のサブユニットの一つであるGluR1の831番目のSerであることを明らかにした。リン酸化を介したAMPA受容体の活性化が神経因性疼痛の発現維持に必要であることを示し、本成果を論文に発表した。
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