解熱剤ジクロフェナクの致死性解析を起点とした低副作用化合物のケミカルバイオロジー

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20611013
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: ケミカルバイオロジー
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 矢野 仁康 徳島大学, 疾患酵素学研究センター, 准教授 (40304555)
• 研究分担者: 木戸 博 徳島大学, 疾患酵素学研究センター, 教授 (50144978)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• キーワード: インフルエンザウイルス / ジクロフェナクナトリウム / ウイルス放出障害 / インフルエンザ脳症 / 解熱剤

研究概要

インフルエンザ脳症を誘発する解熱剤(ジクロフェナク)の作用機序を明らかにするため、脳浮腫の原因として重要な血管内皮細胞間タイトジャンクション(TJ)障害に与える影響を検証した。その結果、インフルエンザウイルスに感染した血管内皮細胞内では、ウイルスによるZO1等の裏打ち蛋白質の局在変化とその分解促進によるTJの崩壊が誘導されている事、一方、ジクロフェナクは、これとは別に、裏打ち蛋白質の合成そのものを阻害することで、インフルエンザ感染による血管内皮細胞間タイトジャンクション障害を促進している事が明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Up-regulation of ectopic trypsins in the myocardium by influenza A virus infection triggers acute myocarditis. (2011)
  • 著者名/発表者名: H-Y Pan, H Yamada, J Chida, S Wang , M Yano, M Yao, H Kido.
  • 雑誌名: Cardiovascular Research. 89(3) ページ: 595-603
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of inhibitor of Toll-like receptors, protease-activated receptor-2 signaling and trypsin on influenza A virus replication and upregulation of cellular factors in cardiomyocytes. (2011)
  • 著者名/発表者名: H-Y Pan, M Yano, H Kido.
  • 雑誌名: The Journal of Medical Investigation 58,1,2 ページ: 19-28
  • 査読あり
• [雑誌論文] Influenza Virus-Cytokine-Protease Cycle in the Pathogenesis of Vascular Hyperpermeability in Severe Influenza. (2010)
  • 著者名/発表者名: S Wang, TQ Le, N Kurihara, J Chida, Y Cisse, M Yano, H Kido.
  • 雑誌名: Journal of Infectious Disease 202,7 ページ: 991-1001
• [雑誌論文] Novel Type II Transmembrane Serine Proteases, MSPL and TMPRSS 13, Proteolytically Activate Membrane Fusion Activity of the Hemagglutinin of Highly Pathogenic Avian Influenza Viruses and Induce Their Multicycle Replication. (2010)
  • 著者名/発表者名: Y Okumura, E Takahashi, M Yano, M Ohuchi, T Daidoji, T Nakaya, W Gaten, HD Klenk, H Kido.
  • 雑誌名: Journal of Virology 84,10 ページ: 5089-5096
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanisms of matrix metalloproteinase-9 upregulation and tissue destruction in various organs in influenza A virus infection. (2010)
  • 著者名/発表者名: S Wang, T Quang Le, J Chida, Y Cisse, M Yano, H Kido.
  • 雑誌名: J Med Investigation. 57,1,2 ページ: 26-34
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rat model of influenza-associated encephalopathy (IAE) : studies of electroencephalogram (EEG) in vivo. Neuroscience. (2010)
  • 著者名/発表者名: Cisse Y, Wang S, Inoue I, Kido H.
  • 雑誌名: Microbes Infect. 165(4),12(10) ページ: 1127-1137,778-783
  • 査読あり
• [雑誌論文] Boost of mucosal secretory immunoglobulin A response by clarithromycin in paediatric influenza. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sawabuchi T, Suzuki S, Iwase K, Ito C, Mizuno D, Togari H, Watanabe I, Talukder SR, Chida J, Kido H.
  • 雑誌名: Respirology. 14(8) ページ: 1173-1179
  • 査読あり
• [雑誌論文] Host envelope glycoprotein processing proteases are indispensable for entry into human cells by seasonal and highly pathogenic avian influenza viruses. (2009)
  • 著者名/発表者名: H Kido, Y Okumura, E Takahashi, H-Y Pan, S Wang, T Quang Le, M Yano.
  • 雑誌名: J Mol and Gene Med 3,1 ページ: 167-175
  • 査読あり
• [雑誌論文] Influenza vaccine with Surfacten, a modified pulmonary surfactant, induces systemic and mucosal immune responses without side effects in minipigs. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nishino M, Mizuno D, Kimoto T, Shinahara W, Fukuta A, Takei T, Sumida K, Kitamura S, Shiota H, Kido H.
  • 雑誌名: Vacctine. 18;27(41) ページ: 5620-5627
  • 査読あり
• [雑誌論文] Attenuation of inducible respiratory immune responses by oseltamivir treatment in mice infected with influenza A virus.
  • 著者名/発表者名: Takahashi E, Kataoka K, Fujii K, Chida J, Mizuno D, Fukui M, Hiro-O Ito, Fujihashi K, Kido H.
• [学会発表] 熱ストレスによる腸管上皮細胞間タイトジャンクションの崩壊機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 矢野仁康、木戸博
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会、第83回日本生化学会大会、合同学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-07
• [学会発表] Influenza-Cytokine-Protease Cycle in the pathogenesis of vascular hyperpermeability in severe influenza and its possible treatments. (2010)
  • 著者名/発表者名: H Kido, J Chida, S Wang, H-Y Pan, M Yao.
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会、第83回日本生化学会大会、合同学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-07
• [学会発表] イブプロフェンは、Hsp70の発現量を低下させる事で、肺腺癌細胞に対するシスプラチンの抗腫瘍活性を増強する (2009)
  • 著者名/発表者名: 矢野仁康、木戸博
  • 学会等名: 第82回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2009-10-24
• [学会発表] インフルエンザ感染重症化の分子基盤と粘膜局所での感染予防の最前線 (2009)
  • 著者名/発表者名: 木戸博、王司嘩、千田淳司、水野大、武井恒知
  • 学会等名: 第82回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2009-10-23
• [学会発表] Ibuprofen Increases Cisplatin-induced Apoptosis in Lung Adenocarcinoma by Suppressing Hsp70. (2008)
  • 著者名/発表者名: M Yano, H Endo, H Kido
  • 学会等名: 第31回日本分子生物学会年会、第81回日本生化学会大会、合同学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-12-12