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病態モデルマウスにおいて、抗精神病様効果を示すことが確認されたhirsutineとその生体内代謝物である11-hydroxyhirsutine及び11-glucuronylhirsutineの作用メカニズムについて検討を行った。ラットまたはモルモットの脳からドパミン(D)、セロトニン(5-HT)、シグマ(σ)、グルタミン酸及びGABA受容体膜画分を調整した。調整した受容体に対するRIリガンドと、hirsutine及びその生体内代謝物との受容体結合置換実験を行った結果、hirsutineはD_2、5-HT_<2A>、及びσ_1受容体に対して結合親和性を示すことが明らかになった。11-Hydroxyhirsutineは、D_2受容体に対する結合能を示さない以外、ほぼhirsutineと同様の受容体結合親和性を示した。一方、11-glucuronylhirsutineは今回検討を行った受容体とはいずれも親和性を示さなかった。Hirsutine及び11-hydroxyhirsutineのσ_1受容体に対する親和性は、σ_1のアンタゴニストとされているrimcazoleとほぼ同等であった。Rimcazoleは抗精神病作用を示すことが報告されていることから、hirsutineの抗精神病効果も同様にσ_1受容体を介して発現していると考えられた。
σ_1リガンドは次世代型抗精神病薬と期待されている。しかし、未だ臨床応用には至っていない理由の一つには、リガンド情報が不足していることが挙げられる。Hirsutineは現在臨床使われている生薬由来の成分であることから、毒性を発現しないタイプのσ_1リガンドであると期待できる。Hirsutine及びその生体内代謝物の11-hydroxyhirsutineがσ_1リガンドであることを示した本研究結果は、次世代型抗精神病薬の開発に向けての有用な情報となると思われる。
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