水溶性NF-κB阻害剤のデザイン・合成と卵巣癌の抑制

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20611015
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: ケミカルバイオロジー
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 梅澤 一夫 慶應義塾大学, 理工学部, 教授 (70114402)
• 研究分担者: 須貝 威 慶應義塾大学, 薬学部, 教授 (60171120) ; 阪埜 浩司 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (70265875)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• キーワード: DHMEQ / NF-κB / 卵巣癌 / 分子デザイン / 腹腔内播種 / 浸潤 / 転移 / 抗癌剤

研究概要

私たちの見出したDHMEQは特異性が高く、in vivoで有効なNF-κB阻害剤であるが、溶解性が低い。そこで、活性コア以外の部分をかえて、溶解性を向上させた。また、酵素を用いて、医薬開発に必要な光学活性体を効率的に合成できるようにした。一方、DHMEQは培養卵巣癌細胞の浸潤を抑制し、その新しい機構としてCXCL12/CXCR4系および下流のタンパク質分解酵素の発現抑制が関与することを見出した。さらにDHMEQは卵巣癌細胞の抗癌剤感受性を向上させ、卵巣癌担癌マウスへのDHMEQの投与で悪液質が抑えられることがわかった。

研究成果

• [雑誌論文] Chemoenzymatic synthesis of (2S,3S,4S)-form (2010)
  • 著者名/発表者名: M. Hamada, Y. Niitsu, C. Hiraoka, I. Kozawa, T. Higashi, M. Shoji, K. Umezawa, T. Sugai
  • 雑誌名: the physiologically active stereoisomer of dehydroxymethylepoxyquinomicin (DHMEQ), a potent inhibitor on NF-κB. Tetrahedron 66 ページ: 7083-7087
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of autocrine CXCL12/CXCR4 system in the regulation of ovarian carcinoma cell invasion. (2010)
  • 著者名/発表者名: N. Miyanishi, Y. Suzuki, S. Simizu, Y. Kuwabara, K. Banno. K. Umezawa
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 403 ページ: 154-159
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction of hisitidine decarboxylase in macrophages inhibited by the novel NF-kappa B inhibitor (-)-DHMEQ. (2009)
  • 著者名/発表者名: E. Suzuki, Y. Ninomiya, K. Umezawa
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 379 ページ: 379-383
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unusual intramolecular N>O acyl group migration occurring during conjugation of (-)-DHMEQ with cysteine. (2009)
  • 著者名/発表者名: I. Kozawa, K. Kato, T. Teruya, K. Suenaga, K. Umezawa
  • 雑誌名: Bioorg.Med.Chem.Lett. 19 ページ: 5380-5382
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inactivation of nuclear factor kappa B components by covalent binding of (-)-dehydroxymethylepoxyquinomicin to specific cysteine residues. (2008)
  • 著者名/発表者名: M. Yamamoto, R. Horie, M. Takeiri, I. Kozawa, K. Umezawa
  • 雑誌名: J.Med.Chem. 51 ページ: 5780-5788
  • 査読あり
• [雑誌論文] 新しいNF-κB阻害剤DHMEQの生物有機化学と抗炎症・抗がん剤への展望
  • 著者名/発表者名: 須貝威、梅澤一夫
  • 雑誌名: 化学と生物 (印刷中)
• [学会発表] 阻害剤のケミカルバイオロジーから得られるNF-κBの疾患における役割 (2010)
  • 著者名/発表者名: 梅澤一夫
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会
  • 発表場所: 横浜(招待講演)
  • 年月日: 2010-05-18
• [学会発表] NF-κB阻害物質DHMEQ活性core分子のデザインと生物活性 (2010)
  • 著者名/発表者名: 嶋田知佳、鈴木絵里子、斉藤毅、石川裕一、西山繁、梅澤一夫
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2010-05-18
• [学会発表] 転写因子に対する分子標的医薬の探索と抗癌活性 (2009)
  • 著者名/発表者名: 梅澤一夫
  • 学会等名: バイオEXPO特別講演
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-07-03
• [学会発表] (-)-DHMEQによるCXCL12/CXCR4 経由の卵巣癌細胞浸潤の抑制 (2009)
  • 著者名/発表者名: 宮西那実、梅澤一夫
  • 学会等名: (口演)第13回がん分子標的治療学会学術総会
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 2009-06-25
• [学会発表] 生理活性物質の探索とヒト細胞機能の制御 (2008)
  • 著者名/発表者名: 梅澤一夫
  • 学会等名: 第26回日本ヒト細胞学会学術集会
  • 発表場所: 東京(特別講演)
  • 年月日: 2008-08-30
• [備考] ホームページ等
  • URL: http://www.umelab.net
• [産業財産権] Nrf2活性化剤 (2010)
  • 発明者名: 梅澤一夫、袴田雅俊、後藤優子
  • 権利者名: 慶應義塾
  • 産業財産権番号: 用途,特願2010-230930
  • 出願年月日: 2010-10-13