固形癌悪性化におけるXBP1の機能解析

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20611016
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: ケミカルバイオロジー
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 田代 悦 慶應義塾大学, 理工学部, 講師 (00365446)
• 研究分担者: 井本 正哉 慶應義塾大学, 理工学部, 教授 (60213253)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• キーワード: 小胞体ストレス / XBP1 / 固形がん悪性化

研究概要

小胞体内に不良タンパク質が蓄積することで引き起こされる小胞体ストレスは,低酸素・低栄養環境下にある固形がん細胞で観察され,特にその生存のために転写因子XBP1(X-boxbinding protein 1)を活性化させている.そこでXBP1の活性化阻害物質は固形がん選択的な治療薬になり得ると考え,その阻害物質を微生物培養液から探索した.その結果,2つの新規物質を含む3つの化合物の取得に成功した.それぞれのXBP1阻害メカニズムを解析したところ,そのうちの一つトヨカマイシンがXBP1を強く阻害し,小胞体ストレス状態のがん細胞にアポトーシスを誘導した.よって,トヨカマイシンが新しい固形がん選択的ながん分子標的治療薬になることが期待できる.

研究成果

• [雑誌論文] Quinotrierixin inhibited ER stress-induced XBP1 mRNA splicing through inhibition of protein synthesis (2011)
  • 著者名/発表者名: K.Yamamoto, E.Tashiro, M.Imoto
  • 雑誌名: Biosci Biotechnol Biochem 75 ページ: 284-288
  • 査読あり
• [雑誌論文] A new, convenient cell-based screening method for small-molecule glycolytic inhibitors (2011)
  • 著者名/発表者名: M.Kitagawa, M.Misawa, S.Ogawa, E.Tashiro, M.Imoto
  • 雑誌名: Biosci Biotechnol Biochem 75 ページ: 367-369
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and anti-migrative evaluation of moverastin derivatives (2011)
  • 著者名/発表者名: M.Sawada, S.Kubo, K.Matsumura, Y.Takemoto, H.Kobayashi, E.Tashiro, T.Kitahara, H.Watanabe, M.Imoto
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem Lett 21 ページ: 1385-1389
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metabolomic identification of the target of the filopodia protrusion inhibitor glucopiericidin A (2010)
  • 著者名/発表者名: M.Kitagawa, S.Ikeda, E.Tashiro, T.Soga, M.Imoto
  • 雑誌名: Chemistry and Biology 17 ページ: 989-998
  • 査読あり
• [雑誌論文] Isolation and structure elucidation of a novel androgen antagonist, arabilin, produced by Streptomyces sp.MK756-CF1 (2010)
  • 著者名/発表者名: T.Kawamura, T.Fujimaki, N.Hamanaka, K.Torii, H.Kobayashi, Y.Takahashi, M.Igarashi, N.Kinoshita, Y.Nishimura, E.Tashiro, M.Imoto
  • 雑誌名: J.Antibiot(Tokyo) 63 ページ: 601-605
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oligomycin induced the proteasomal degradation of cyclin D1 (2009)
  • 著者名/発表者名: M.Kanai, S.Iba, R.Okada, E.Tashiro, M.Imoto
  • 雑誌名: J.Antibot(Tokyo) 62 ページ: 425-429
  • 査読あり
• [雑誌論文] V-ATPase Inhibitors Overcome Bcl-xL-mediated Chemoresistance through Restoration of a Caspase-independent Apoptotic Pathway (2009)
  • 著者名/発表者名: Y.Sasazawa, Y.Futamura, E.Tashiro, M.Imoto
  • 雑誌名: Cancr Science 100 ページ: 1460-1467
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcriptional regulation of human fibroblast growth factor receptor 1 by E2F-1 (2009)
  • 著者名/発表者名: M.Kanai, E.Tashiro, H.Maruki, Y.Minato, M.Imoto
  • 雑誌名: Gene 438 ページ: 49-56
  • 査読あり
• [雑誌論文] SAR study of a Novel Triene-ansamycin Group Compound, Quinotrierixin, and Related Compounds, as Inhibitors of ER Stress-induced XBP1 Activation. I.Taxonomy, Fermentation, Isolation, and Biological activities and SAR study (2008)
  • 著者名/発表者名: T.Kawamura, E.Tashiro, K.Yamamoto, K Shindo, M.Imoto
  • 雑誌名: J.Antibiot(Tokyo) 61 ページ: 303-311
  • 査読あり
• [雑誌論文] SAR study of a Novel Triene-ansamycin Group Compound, Quinotrierixin, and Related Compounds, as Inhibitors of ER Stress-induced XBP1 Activation. II.Structure Elucidation (2008)
  • 著者名/発表者名: T.Kawamura, E.Tashiro, K.Shindo, M.Imoto
  • 雑誌名: J.Antibiot(Tokyo) 61 ページ: 312-317
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification and characterization of mouse type II platelet-derived growth factor receptor a transcript (2008)
  • 著者名/発表者名: Y.Minato, Y.Nihei, Y.Kodama, E.Tashiro, M.Kanai, M.Imoto
  • 雑誌名: Biosci.Biotechnol.Biochem. 72 ページ: 759-766
  • 査読あり
• [雑誌論文] Discovery of Incednine as a Potent Modulator of the Anti-apoptotic Function of Bcl-xL from Microbial Origin (2008)
  • 著者名/発表者名: Y.Futamura, R.Sawa, Y.Umezawa, M.Igarashi, H.Nakamura, K.Hasegawa, M.Yamasaki, E.Tashiro, Y.Takahashi, Y.Akamatsu, M.Imoto
  • 雑誌名: The Journal of American Chemical Society 130 ページ: 1822-1823
  • 査読あり
• [学会発表] Identification of Trierixin as a novel inhibitor for ER stress-oinduced XBP1 activation from Streptomyces sp. (2010)
  • 著者名/発表者名: 田代悦, 井本正哉
  • 学会等名: アジアコアプログラム第2回合同セミナー
  • 発表場所: タイ・コンケン
  • 年月日: 2010-11-21
• [学会発表] 放線菌由来新規テルペン化合物NT17Aによる細胞死誘導機構の解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小田一成、田代悦、本橋慶一郎、瀬戸治男、井本正哉
  • 学会等名: 日本農芸化学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-03-29
• [学会発表] Toyocamycin inhibits ER stress-induced XBP1 mRNA splicing through IRE1a inhibition (2009)
  • 著者名/発表者名: Etsu Tashiro, Yumi Yokouchi, 山本浩太, 井本正哉
  • 学会等名: AACR-NCI-EORTC合同国際カンファレンス
  • 発表場所: ボストン
  • 年月日: 2009-11-16
• [学会発表] 新規XBP1阻害剤キノトリエリキシンは不良タンパク質の蓄積を阻害することで小胞体ストレスを抑制する (2009)
  • 著者名/発表者名: 山本浩太、田代悦、井本正哉
  • 学会等名: ケミカルバイオロジー学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2009-05-18
• [学会発表] BrefeldinAが誘導する小胞体ストレス応答の制御機構解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 新荘聡子、田代悦、井本正哉
  • 学会等名: 日本農芸化学会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2009-03-27
• [学会発表] 新規XBP1活性化阻害剤トリエリキシンの発見 (2008)
  • 著者名/発表者名: 田代悦、二村友史、井本正哉
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-10-28
• [学会発表] 小胞体ストレスが誘導する転写因子XBP1の活性化を抑制する新規化合物トリエリキシンとキノトリエリキシンの発見・構造解析・生物活性・構造活性相関 (2008)
  • 著者名/発表者名: 河村達郎、田代悦、二村友史、新藤一敏、井本正哉
  • 学会等名: 天然有機化合物討論会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2008-09-30
• [学会発表] トリエリキシンおよびその類縁体のXBP1阻害活性および抗腫瘍活性の評価 (2008)
  • 著者名/発表者名: 河村達郎、田代悦、井本正哉
  • 学会等名: がん分子標的治療研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-06-26
• [学会発表] トヨカマイシンによるXBP1 活性化阻害機構の解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 田代悦、井本正哉
  • 学会等名: がん分子標的治療研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-06-26
• [学会発表] 小分子化合物と統計処理を用いた小胞体ストレス応答機構の解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 新庄聡子、田代悦、井本正哉
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-05-19
• [学会発表] トヨカマイシンによるXBP1活性化阻害機構の解析 (2008)
  • 著者名/発表者名: 田代悦、井本正哉
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-05-19
• [備考] ホームページ等
  • URL: http://www.bio.keio.ac.jp/labs/imoto/