匂い受容体のリガンドデザインと分子認識機構の研究

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20611018
• 研究機関: 新潟薬科大学
• 研究代表者: 石黒 正路 新潟薬科大学, 応用生命科学部, 教授 (10280687)
• 研究分担者: 米田 照代 新潟薬科大学, 応用生命科学部, 准教授 (30265714) ; 田宮 実 新潟薬科大学, 応用生命科学部, 助教 (10468960)
• キーワード: 匂い受容体 / GPCR / フルアゴニスト / CH-π相互作用 / 分子モデリング / ステロイド / OR7D4 / アンドロステノン

研究概要

昨年度までに構築したアンドロステノンおよびアンドロスタジエノンの受容体OR7D4のフルアゴニスト結合構造モデルと同様にウシロドプシンの光活性化中間体構造モデルからパーシャルアゴニスト結合構造モデルを構築し、上記化合物との複合体構造モデルを構築し、その結合様式を前年度と同様に検討した。得られた複合体モデルからD環部5員環の環拡大誘導体が複合体としてより良い結合性を示したことから、昨年度までに検討していた合成法をさらに精査し、シリルジアゾメタンを用いる方法により、epiandrostenoneから合成した。昨年までに合成した17-methylおよび17-ethyl体の合成法について、より良い収率で合成する条件を検討した。
これによりそれぞれのサンプルを数100mgで合成した。環拡大した誘導体はすべての被験者において同様の匂いと判断されるけっかとなり、結合の強さと匂いの関係をさらに検討する必要があることが示された。
一方、複合体モデルよりD環上の二重結合と受容体の芳香環残基とのCH-π相互作用が示されたことから、これらの化合物の結晶化を芳香族性溶媒中で結晶化することにより、この芳香族溶媒を含む結晶が得られ、CH-π相互作用が見られるのではないかと期待して結晶化を試みた。これらの化合物はアルコールなどの溶媒からは結晶化できるが、これに芳香族性溶媒を加えた条件では結晶化できていない。これは合成したステロイド誘導体がこれらの溶媒に非常に溶けやすいということが原因しているものと考えている。

研究成果

• [雑誌論文] G.Structure-activity relationships of GPR120 agonists based on a docking simulation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sun, Q., Hirasawa, A., Hara, T., Kimura, I., Adachi, T., Awaji, T., Ishiguro, M., Suzuki, T., Miyata., N, Tsujimoto
  • 雑誌名: Mol.Pharmacol. 巻: 78 ページ: 804-810
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of the β-D-glucopyranoside binding site of the human bitter taste receptor hTAS2R16 (2010)
  • 著者名/発表者名: Sakurai, T., Misaka, T., Ishiguro, M., Masuda, K., Sugawara, T., Ito, K., Kobayashi, T., Matsuo, S., Ishimaru, Y., Asakura, T., Abe, K
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 巻: 285 ページ: 28373-28378
  • 査読あり
• [雑誌論文] Engineered mutation of some important amino acids in angiotensin II type1 (AT1) receptor increases the binding affinity of AT1-receptor antagonists. (2010)
  • 著者名/発表者名: Bhuiyan, M.A., Hossain, M., Ishiguro, M., Nakamura, T., Nagatomo, T.
  • 雑誌名: J.Pharmacol.Sci. 巻: 113 ページ: 57-65
  • 査読あり
• [雑誌論文] The human bitter taste receptor, hTAS2R16, discriminates slight differences in the configuration of disaccharides. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sakurai, T., Misaka, T., Ueno, Y., Ishiguro, M., Matsuo, S., Ishimaru, Y., Asakura, T., Abe, K
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 巻: 402 ページ: 595-601
  • 査読あり
• [雑誌論文] Photoactive ligands probing the sweet taste receptor. Design and synthesis of highly potent diaziriny1 D-phenylalanine derivatives. (2010)
  • 著者名/発表者名: Masuda, K, Koizumi, A., Misaka, T., Hatanaka, Y., Abe, K., Tanaka, T., Ishiguro, M., Hashimoto., M.
  • 雑誌名: Bioorg.Med.Chem.Lett. 巻: 20 ページ: 1081-1083
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bulky high-mannose-type N-glycan blocks the taste-modifying activity of miraculin. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ito, K, Sugawara, T., Koizumi, A., Nakajima, K.I., Shimizu-Ibuka, A., Shiroishi, M., Asada, H., Yurugi-Kobayashi, T., Shimamura, T., Asakura, T., Masuda, K., Ishiguro, M., Misaka, T., Iwata, S.Kobayashi, T., Abe, K.
  • 雑誌名: Biochim.Biophys.Acta 巻: 1800 ページ: 986-992
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional differentiation of the glycosyltransferases that contribute to the chemical diversity of bioactive flavonol glycosides in grapevines (Vitis vinifera). (2010)
  • 著者名/発表者名: Ono, E., Homma, Y., Horikawa, M., Kunikane-Doi, S., Imai, H., Takahashi, S., Kawai, Y., Ishiguro, M., Fukui, Y., Nakayama, T.
  • 雑誌名: Plant Cell 巻: 22 ページ: 2856-2871
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-Clostridium difficile potential of tetramic acid derivatives from Pseudomonas quorum-sensing autoinducer. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ueda, C., Tateda, K., Horikawa, M., Kimura, S., Ishii, Y., Nomura, K., Yamada, K., Suematsu, T., Inoue, Y., Ishiguro, M., Miyairi, S., Yamaguchi, K.
  • 雑誌名: Antimicrob.Agents Chemother 巻: 54 ページ: 683-688
  • 査読あり
• [学会発表] Velutinol Aの合成研究 (2011)
  • 著者名/発表者名: 井坂修久、長谷川篤志、田宮実、石黒正路
  • 学会等名: 日本薬学会第131年会
  • 発表場所: 静岡大学
  • 年月日: 20110328-20110331
• [学会発表] GPCRの機能構造とリガンド認識 (2011)
  • 著者名/発表者名: 石黒正路
  • 学会等名: 岩田ヒト膜受容体構造プロジェクト 研究成果報告会
  • 発表場所: 京都大学
  • 年月日: 2011-03-24
• [学会発表] Baeyer-Villiger type rearrangement promoted by bivalent palladium (2010)
  • 著者名/発表者名: Minoru Tamiya, Futa Takada, Masaii Ishiguro
  • 学会等名: International Chemical Congress of Pacific Basin Societies
  • 発表場所: Honolulu Hawaii
  • 年月日: 20101215-20101220
• [学会発表] パラジウムを用いた新規Baeyer-Villiger型環拡大反応 (2010)
  • 著者名/発表者名: 田宮実、高田楓太、石黒正路
  • 学会等名: 第60回有機合成化学協会関東支部シンポジウム
  • 発表場所: 新潟薬科大学
  • 年月日: 2010-12-04
• [学会発表] Velutinol Aの合成研究 (2010)
  • 著者名/発表者名: 井坂修久、長谷川篤志、田宮実、石黒正路
  • 学会等名: 第60回有機合成化学協会関東支部シンポジウム
  • 発表場所: 新潟薬科大学
  • 年月日: 2010-12-04
• [学会発表] 味覚および嗅覚受容体が多様な味や匂い物質を認識する分子機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 石黒正路
  • 学会等名: 第7回コンビナトリアル・バイオエンジニアリング会議
  • 発表場所: 千里阪急ホテル(大阪)
  • 年月日: 2010-11-12
• [備考]
  • URL: http://202.244.210.151/nuphp/KgApp