ファンコニ貧血経路の真のターゲットは内因性ホルマリンによる蛋白質ゲノム架橋か?

2010 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20651014
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 高田 穣 京都大学, 放射性生物研究センター, 教授 (30281728)
• キーワード: ファンコニ貧血 / メダカ / BRCA2 / 家族性乳がん

研究概要

ファンコニ貧血(FA)はまれな小児の遺伝性疾患で、臨床的には進行性の骨髄不全、高発がん性(白血病、扁平上皮がん)、骨格異常が特徴的である。患者由来の細胞はシスプラチンやマイトマイシンCなどのDNAクロスリンク薬剤に極度に感受性である。現在、13の原因遺伝子/相補群(FANCA、B、C等)が知られており、その産物はFA経路と呼ばれる共通の生化学経路で機能するものと考えられる。しかし、FA経路が実際に細胞内でどのようなDNAダメージを修復しているのかは、現在全く不明である。最近、正常細胞の代謝産物であり、血液中にも含まれているフォルムアルデヒドに対して、FA分子の欠損細胞(BRCA2/FANCD1と、FANCD2の欠損細胞)が特に高いフォルムアルデヒド感受性を示す事が報告された。本研究は、フォルムアルデヒドに対するFA分子の応答を解析し、メダカのFAモデルの作成を通じて、フォルムアルデヒドとFAとの関係を調べようとした。
1. メダカのFAモデルの作成のため、変異メダカライブラリーをいくつかの方法でスクリーニングを施行したが、残念ながら機能のロスが期待できる変異を同定できなかった。
2. フォルムアルデヒドのクエンチャー薬剤二種類添加のFA分子変異株の増殖への効果を調べた。FANCD2、FANCJ、FANCD1(=BRCA2)のいずれの細胞においても増殖スピードが加速されたが、一方野生型においてはその効果は全く見られなかった。FA経路分子がフォルムアルデヒドによるDNA損傷の除去に関与することが推定された。今後より詳細な解析が必要と思われる。

研究成果

• [雑誌論文] KIAA1018/FAN1 nuclease protects cells against genomic instability induced by interstrand cross-linking agents. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yoshikiyo K, Kratz K, Hirota K, Nishihara K, Takata M, Kurumizaka H, Horimoto S, Takeda S, Jiricny J.
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA.2010 巻: 107 ページ: 21553-21557
  • 査読あり
• [雑誌論文] USP1 deubiquitinase maintains phosphorylated CHK1 by limiting its DDB1-dependent degradation.
  • 著者名/発表者名: Guervilly JH, Renaud E, Takata M, Rosselli F.
  • 雑誌名: Hum.Mol Genet. 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] The involvement of SLX4 in interstrand cross-link repair is regulated by the Fanconi anemia pathway.
  • 著者名/発表者名: Yamamoto KY, Kobayashi S, Kurumizaka H, Takata M, Kono K, Jiricny J, Takeda S, Hirota K.
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] FancJ/Brip1 helicase protects against genomic losses and gains in vertebrate cells.
  • 著者名/発表者名: Kitao H, Nanda I, Sugino RP, Kinomura A, Yamazoe M, Arakawa H, Schmid M, Innan H, Hiom K, Takata M.
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fanconi anemia : a disorder defective in the DNA damage response. "Progress in Hematology review series"
  • 著者名/発表者名: Kitao H, Takata M.
  • 雑誌名: Int.J.Hematol 巻: (in press)
  • 査読あり
• [学会発表] The DT40 cell line as a model genetic system (2010)
  • 著者名/発表者名: Takata M.
  • 学会等名: EMBO Practical Course
  • 発表場所: Galway, Ireland
  • 年月日: 20100614-20100619
• [学会発表] Activation mechanisms of the Fanconi anemia pathway (2010)
  • 著者名/発表者名: Takata M.
  • 学会等名: Preventing genomic instability, neoplasia and premature ageing emerging role of the Fanconi anemia-BRCA caretaker network. Traute Schroeder-Kurth Symposium.
  • 発表場所: Wurburg, Germany
  • 年月日: 20100514-20100516
• [学会発表] 発がんとDNA損傷応答の分子メカニズム (2010)
  • 著者名/発表者名: 高田穣
  • 学会等名: 肺がん分子病態研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2010-09-11
• [備考]
  • URL: http://www.rbc.kyoto-u.ac.jp/Late_Effect/Site_1/Welcome.html