オートファジー発がん抑制説の再検証

2008 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20657037
• 研究種目: 萌芽研究
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 吉森 保 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (60191649)
• キーワード: オートファジー / 発がん抑制 / Beclin1 / タンパク質複合体 / Atg14L / Rubicon / エンドソーム / エンドサイトーシス経路

研究概要

オートファジーは、真核生物に普遍的に存在する細胞内大規模分解システムである。細胞成分の代謝回転、飢餓時の栄養源確保という基本機能に加え、免疫や発生・分化などにも関わり極めて多機能であることが最近明らかとなってきた。機能の一つとして発がん抑制が言われている。それはオートファジーに必須のタンパク質BeclinlのヘテロKOマウスで自然発生がんが多発すること等が根拠になっている。しかし我々は、Beclinlが2種類の複合体を形成しその一方はオートファジー以外の機能を持つ可能性を見出した。本研究では、このBeclinl複合体の詳細な解析を通して、Beclinlの発がん抑制作用が真にオートファジーを介して行われているのか否かを検証する。本年度は以下の成果を得た。
Beclinlに結合するタンパク質として我々が同定した新規タンパク質のAtg14LとRubicon/UVRAGが相互排除的にBeclinlに結合することをまず確認した。ゲル濾過による解析から、Rubiconは、Beclinl、III型PI3キナーゼ、hVpsl5、UVRAGを含む複合体の一部に結合していることが判明した。またAtg14LとUVRAGは共に、Beclinl中央部のCoiled Coilドメインに結合することも分かった。ノックダウン実験により、Rubiconがエンドソームに局在し、オートファジーとエンドサイトーシス経路の両方で機能していること、その局在と機能にはBeclinlとの結合が必要であることが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] Effect of Helicobacter pylori's vacuolating cytotoxin on the autophagy pathway in gastric epithelial cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Terebiznik MR, Raju D, Vazquez CL, Torbricki K, Kulkami R, Blanke SR, Yoshimori I, Colombo MI, Jones NL.
  • 雑誌名: Autophagy. Apr 19:5(3)(Epub ahead of print)
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Atg16L Complex Specifies the Site of LC3 Lipidation for Membrane Biogenesis in Autophagy. (2008)
  • 著者名/発表者名: Fujita N, Itoh T, Fukuda M, Noda T, Yoshimori T.
  • 雑誌名: Mol Biol Cell. 19 ページ: 2092-2100
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dynein-dependent Movement of Autophagosomes Mediates Efficient Encounters with Lysosomes. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kimura S, Noda T, Yoshimori T.
  • 雑誌名: Cell Struct Funct. 33 ページ: 109-122
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional Analysis of α5β1 Integrin and Lipid Rafts in Invasion of Epithelial Cells by Porphyromonas gingivalis using Fluorescent Beads Coatedwith Bacterial Membrane Vesicle. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tsuda K, Furuta N, Inaba H, Kawai s, Hanada K, Yoshimori I, Amano A.
  • 雑誌名: Cell Struct Funct. 33 ページ: 123-132
  • 査読あり
• [雑誌論文] Golgi-resident small GTPase Rab33B interacts with Atg16L and modulates autophagosome formation. (2008)
  • 著者名/発表者名: Itoh T, Fujita N, Kanno E, Yamamoto A, Yoshimori T, Fukuda M.
  • 雑誌名: Mol Biol Cell. 19 ページ: 2916-2925
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ubc4/5 and c-Cbl Continue to Ubiquitinate EGF Receptor after Intemalization to Facilitate Polyubiquitination and Degradation. (2008)
  • 著者名/発表者名: Umebayashi K, Stenmark H, Yoshimori T.
  • 雑誌名: Mol Biol Cell. 19 ページ: 3454-3462
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autophagic control of listeria through intracellular innate immune recognition in drosophila. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yano T, Mita s, Ohmori H, Oshima Y, Fujimoto Y, Ueda R, Takada H, Goldman WE, Fukase K, Silverman N, Yoshimori I, Kurata S.
  • 雑誌名: Nat Immunol. 9 ページ: 908-916
  • 査読あり
• [雑誌論文] An Atg4B Mutant Hampers the Lipidation of LC3 Paralogues and Causes Defects in Autophagosome Closure. (2008)
  • 著者名/発表者名: Fujita N, Hayashi M, Fukumoto H, Omori H, Yamamoto A, Noda T, Yoshimori T.
  • 雑誌名: Mol Biol Cell. 19 ページ: 4651-4659
  • 査読あり
• [雑誌論文] DAP-kinase is a mediator of endoplasmic reticulum stress-induced caspase activation and autophagic cell death. (2008)
  • 著者名/発表者名: Gozuacik D, Bialik s, Raveh T, Mitou G, Shohat G, Sabanay H, Mizushima N, Yoshimori T, Kimchi A.
  • 雑誌名: Cell Death Differ. 15 ページ: 1875-1886
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of the autophagy protein Atg16L1 enhances endotoxin-induced IL-1 beta production. (2008)
  • 著者名/発表者名: Saitoh T^*, Fujita N^*, Jang MH, Uematsu S, Yang BG, Satoh T, Omori H, Noda T, Yamamoto N, Komatsu M, Tanaka K, Kawai T, Tsujimura T, Takeuchi O, Yoshimori T, Akira s. (^*These authors contributed equally to this work. )
  • 雑誌名: Nature. 456 ページ: 264-268
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nucleotide-Dependent Conformational Changes and Assembly of the AAA ATPase SKD1/VPS4B (2008)
  • 著者名/発表者名: Inoue M, Kamikubo H, Kataoka M, Kato R, Yoshimori T, Wakatsuki S, Kawasaki M
  • 雑誌名: Traffic. 9 ページ: 2180-2189
  • 査読あり
• [学会発表] 分解系ロジスティクスの疾患における役割と作動機構 (2009)
  • 著者名/発表者名: 吉森 保
  • 学会等名: 特定領域研究「トラフィック」終了・新学術領域研究「ロジスティクス」発足合同シンポジウム
  • 発表場所: 航空会館(東京)
  • 年月日: 2009-01-29
• [学会発表] Autophagy as a Cellular Defense System against Pathogens and Unfolding Proteins (2008)
  • 著者名/発表者名: Tamotsu Yoshimori
  • 学会等名: BMB2008 (第3 1回日本分子生物学会年会・第8 1回日本生化学会大会合同大会)Symposium 3S3 : lntracellular Logistics : Approach to Pathophysiology of Membrane Traffic
  • 発表場所: 神戸ポーピアホテル
  • 年月日: 20081209-20081212
• [学会発表] Molecular Machinery of Autophagy and Its Role in Diseases (2008)
  • 著者名/発表者名: Tamotsu Yoshimori
  • 学会等名: 11th Western Pacific Cingress on Chemotherapy and Infectious Diseases, Symposium 9 : Invasive Group A Streptococcal Infections
  • 発表場所: Taipei, Taiwan
  • 年月日: 20081129-20081203
• [学会発表] Mechanistic Insight into Membrane Dynamics in Mammalian Autophagy (2008)
  • 著者名/発表者名: Tamotsu Yoshimori
  • 学会等名: Center for the Study of Inflammatory Bowel Disease 18th Annual Workshop on Autophagy in Immunity
  • 発表場所: Boston, USA
  • 年月日: 20081114-20081115
• [学会発表] Autophagy : Molecular Machinery and Role in Cellular Defense (2008)
  • 著者名/発表者名: Tamotsu Yoshimori
  • 学会等名: Korean Society of Medical Biochemistry and Molecular Biology Annual International Conference : In Commemoration of the 60th KSMBMB Anniversary, Symposium SY17 : Autophagy and Human Diseases
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 20081029-20081031
• [学会発表] 細胞内自己消化システム・オートファジーによる生体防御 (2008)
  • 著者名/発表者名: 吉森 保
  • 学会等名: 日本細菌学会関東支部総会特別講演
  • 発表場所: 生命の森リゾート(千葉)
  • 年月日: 2008-10-24
• [図書] Methods Enzymol. 452 (2009)
  • 著者名/発表者名: Kimura s, Fujita N, Noda T, Yoshimori T.
  • 総ページ数: 1-12
  • 出版者: Academic Press
• [図書] 分子細胞生物学辞典(第2版) (2008)
  • 著者名/発表者名: 吉森 保
  • 総ページ数: 173-175
  • 出版者: (株)東京化学同人
• [備考]
  • URL: http://www.biken.osaka-u.ac.jp/act/act_yoshimori.php