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2009 年度 実績報告書

小胞体蓄積タンパク質の分解促進/凝集抑制活性を有する抗脳変性疾患薬の創製

研究課題

研究課題/領域番号 20659013
研究機関横浜薬科大学

研究代表者

野村 靖幸  横浜薬科大学, 薬学部, 教授 (00034041)

研究分担者 大熊 康修  千葉科学大学, 薬学部, 教授 (20127939)
友部 浩二  横浜薬科大学, 薬学部, 講師 (80460286)
金子 雅幸  千葉科学大学, 薬学部, 講師 (10322827)
キーワードユビキチンリガーゼ / 神経変性疾患 / ERAD / アルツハイマー病 / アルツハイマー病 / ケミカルシャペロン / パーキンソン病 / 構造活性相関
研究概要

1.小胞体関連分解(ER-associated degradation : ERAD)は,小胞体の変性タンパク質を小胞体から細胞質に排出し,ユビキチン-プロテアソーム系により分解する小胞体ストレスに対する防御機構である.ERADに関与するユビキチンリガーゼHRD1は,アルツハイマー病(AD)の原因タンパク質β-amyloid(Aβ)の前駆体タンパク質(amyloid precursor protein : APP)をユビキチン化し,分解促進することで,Aβの産生量を低下させる.今回私たちは,APPの代謝に関与するHRD1以外の新規ユビキチンリガーゼとしてRNF19BとRNFT1を見出した.RNF19Bを発現抑制した場合,APPタンパク質が増加し,Aβの産生は低下した.一方,RNFT1を発現抑制した場合,APPが減少し,Aβの産生は低下した.これらの研究成果より,RNF19BおよびRNFT1の酵素阻害薬が,Aβ産生抑制を作用機序とした新規AD治療薬となり得る可能性が示された.
2.これまで私たちは,タンパク質凝集抑制作用を有するケミカルシャペロンの一つである4-フェニル酪酸(4-PBA)の誘導体を合成し,in vitroにおいてその凝集抑制作用ならびに神経細胞死に対する保護作用を検討してきた.今回は,新たな化合物としてナフタレン骨格を持つ誘導体を合成し,変性タンパク質の凝集抑制作用をin vitroで検討し,さらにパーキンソン病発症の原因の一つとされるPael受容体の蓄積に由来する神経細胞死について,培養神経細胞を用いて,細胞死保護作用を検討した.その結果,ナフタレン骨格の側鎖の位置によりタンパク質凝集抑制作用が異なり,4-PBAより高活性の誘導体が得られた.現在,培養細胞を用いて,細胞死保護作用を有するか否かを検討中であり,4-PBAより高活性で神経保護作用を有するものが得られれば,神経変性疾患治療薬への応用が期待できる.

  • 研究成果

    (16件)

すべて 2010 2009 その他

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (11件) 図書 (2件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Loss of HRD1-mediated protein degradation causes amyloid precursor protein accumulation and amyloid-beta generation2010

    • 著者名/発表者名
      Kaneko, M.
    • 雑誌名

      J.Neurosci. 30

      ページ: 3924-3932

    • 査読あり
  • [雑誌論文] ヒト新規小胞体タンパク質HRD1の神経変性疾患治療に関する薬理学的基盤研究2009

    • 著者名/発表者名
      金子雅幸
    • 雑誌名

      日本薬理学雑誌 133

      ページ: 252-256

  • [学会発表] ユビキチンリガーゼRNF19Bによるアミロイドβ前駆体タンパク質(APP)の分解の検討2010

    • 著者名/発表者名
      小野口雅之
    • 学会等名
      第83回日本薬理学会年会
    • 発表場所
      大阪
    • 年月日
      20100300
  • [学会発表] ユビキチンリガーゼHRD1発現抑制によるParkinの発現誘導2010

    • 著者名/発表者名
      杉岡夏実
    • 学会等名
      日本薬学会第130年会
    • 発表場所
      岡山
    • 年月日
      20100300
  • [学会発表] ナフタレン誘導体の合成とケミカルシャペロン活性2010

    • 著者名/発表者名
      三森盛亮
    • 学会等名
      日本薬学会第130年会
    • 発表場所
      岡山
    • 年月日
      20100300
  • [学会発表] 小胞体ストレスの免疫応答機能への関与の可能性活性2010

    • 著者名/発表者名
      大庭達哉
    • 学会等名
      日本薬学会第130年会
    • 発表場所
      岡山
    • 年月日
      20100300
  • [学会発表] 4-フェニル酪酸構造類似体の合成と構造活性相関-小胞体ストレスに対する神経細胞死保護効果-2009

    • 著者名/発表者名
      三森盛亮
    • 学会等名
      第28回メディシナルケミストリーシンポジウム
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      20091100
  • [学会発表] 小胞体関連分解(ERAD)に関与するユビキチンリガーゼRNF19Bによるアミロイド前駆タンパク質(APP)の分解についての検討2009

    • 著者名/発表者名
      小野口雅之
    • 学会等名
      第121回日本薬理学会関東部会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      20091000
  • [学会発表] Loss of HRD1-mediated protein degradation causes amyloid precursor protein accumulation and amyloid-β generation2009

    • 著者名/発表者名
      Kaneko, M.
    • 学会等名
      Neuroscience 2009
    • 発表場所
      Chicago
    • 年月日
      20091000
  • [学会発表] Human HRD1 involved in the degradation of unfolded proteins has other functions than ubiquitin ligase activity in its transmembrane and proline-rich domains2009

    • 著者名/発表者名
      Omura, T.
    • 学会等名
      Neuroscience 2009
    • 発表場所
      Chicago
    • 年月日
      20091000
  • [学会発表] 大脳皮質におけるユビキチンリガーゼHRD1の減少がアルツハイマー病発症に関与する可能性2009

    • 著者名/発表者名
      齋藤僚
    • 学会等名
      次世代を担う創薬・医療薬理シンポジウム2009
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      20090800
  • [学会発表] アルツハイマー病患者脳におけるユビキチンリガーゼHRD1タンパク質の減少とAβ産生機構2009

    • 著者名/発表者名
      金子雅幸
    • 学会等名
      第36回日本脳科学会
    • 発表場所
      金沢
    • 年月日
      20090600
  • [学会発表] 小胞体タンパク質の分解促進/凝集抑制による神経変性疾患防御機構2009

    • 著者名/発表者名
      金子雅幸
    • 学会等名
      第22回脳機能分子研究会
    • 発表場所
      京都
    • 年月日
      20090400
  • [図書] The senescence Accelerated Mouse : Achievements and Future Directions-Neurochemical and Pharmacological characteristics in senescence-accelerated mouse P8 and P10-2010

    • 著者名/発表者名
      Hosoi, T.
    • 出版者
      Elsevier Publishing Company(印刷中)
  • [図書] The senescence Accelerated Mouse : Achievements and Future Directions-Genetic analysis of learning and memory in SAMP8 mice-2010

    • 著者名/発表者名
      Hosoi, T.
    • 出版者
      Elsevier Publishing Company(印刷中)
  • [備考]

    • URL

      http://www.cis.ac.jp/~pharm/mkaneko/index.html

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公開日: 2011-06-16   更新日: 2016-04-21  

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