研究課題
本研究では、COX-2・EGF受容体・DNA-PK・ATMが一つのネットワークを作っていると仮定し、これらの関係と放射線による影響を明らかにすることにより、癌に特異的な放射線増感のために最も効率的な分子標的を探索することを目的とする。EGF受容体やCOX-2は一部の癌で過剰発現していることから、正常組織に比べ癌組織で特異的に放射線増感することが可能と考えられる。作業仮説として、「COX-2とEGF受容体のクロストークにより形成されているループのどこかに放射線による活性化のターゲットが存在する」「COX-2・EGF受容体は、DNA-PK・ATMを介して放射線感受性に関与している」と考えて研究を進めた。COX阻害剤としては、イブプロフェンとインドメタシンを放射線照射前に投与して、放射線によるERK1/2活性化が抑制されるかどうかを検討した。実験の結果、それらのCOX阻害剤により放射線によるERK1/2の活性化が抑制される傾向が認められたが顕著ではなかった。イブプロフェンとインドメタシンはCOX-1とCOX-2の阻害剤であるため顕著な結果が得られなかった可能性が認められたので、今年度はCOX-2選択的阻害剤であるmeloxicamとCOX-2 inhibitor IIを用いて実験を行った。meloxicamとCOX-2 inhibitor IIはイブプロフェンやインドメタシンよりもより強く放射線によるERK1/2の活性化を抑制した。ATM阻害剤に関しては、ATM阻害剤であるATM kinase inhibitorが放射線照射後のATM依存性p53 Ser-15のリン酸化を抑制することを確認した。今後は、COX-2阻害剤がATM活性やp53 Ser-15に及ぼす影響や、ATM阻害剤が放射線照射によるERK1/2活性化に与える影響を検討する予定である。
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