研究課題
これまでに、ウイルス由来の核酸認識に関わる代表的なパターン認識受容体であるRIG-Iの活性化の制御因子としてZAPS分子を独自に同定した。本年度、このZAPSがインフルエンザウイルス由来のnonstructual protein 1 (NS1)による免疫回避機構に深く関与していることを見出した。NS1をヒトの細胞に過剰発現させた場合、RIG-Iリガンドである5'-三リン酸RNA刺激によるI型インターフェロン(IFNs)や炎症性サイトカインの発現誘導が抑制されるが、ZAPSはこのNS1によるIFNsやサイトカイン発現の抑制を強力に阻害した。免疫沈降法による解析結果からRIG-IとNS1の会合をZAPSが阻害することも明らかとなった。さらに、ZAPSのトランスジェニックマウスを作製し、インフルエンザウイルス感染を行ったところ、IFNsの発現増強およびウイルス量の減少がみとめられた。これらの結果から、RIG-I とZAPSの会合の競合阻害がNS1による自然免疫回避の分子機構の１つであると考えられた。一方、ZAPSと同じPARPスーパーファミリーのTIPARPに着目しRIG-Iを介する自然免疫応答への関与について検討した。TIPARP発現をノックダウンさせると核酸刺激によるRIG-I 下流のIFNsの発現が顕著に増強された。ダイオキシン類でTIPARPの発現を誘導させると、逆にRIG-Iシグナルが強く抑制された。よって、TIPARPはRIG-Iシグナルの負の制御因子であることを見出した。さらに、細胞質においてウイルス由来のDNAを認識するセンサー分子の一つとしてIFI16が報告されているが、サイトメガロウイルスはIFI16を介して自然免疫応答を活性化することを見つけ、現在、この認識におけるpp65ウイルスタンパク質との関連も新たに見出し、詳細な解析を進めている。
24年度が最終年度であるため、記入しない。
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PLoS One.
巻: 8 ページ: e59611
Nat Immunol.
巻: 13 ページ: 832-842
