研究課題
本研究は神経再生医療のサポート医薬に結びつく有用化合物の発見を目的とする。本研究は3つの柱を含む天然物基盤ケミカルバイオロジー研究である。「化合物ライブラリー」 : 天然物基盤合成ライブラリーと、天然物の抽出エキスライブラリーからの新規天然物を対象とする。2つ目は「新規アッセイ法の開発」: たんぱく質担持磁気ビーズを用いるアッセイ、蛍光プレートリーダーを用いるアッセイの構築。3つ目は「細胞を用いるアッセイ、細胞への化合物の影響の解析」: 細胞を用いたアッセイにて、化合物の有用性を見いだす。1. 新規アッセイ系の構築 : 神経幹細胞の増殖を制御するbHLH転写因子の一つHes1のダイマー阻害剤探索について、蛍光プレートリーダーによるハイスループットアッセイの確立に成功した。本アッセイ系を用い、世界初のHes1のダイマー阻害剤を数種見いだした。細胞内でもこれら阻害剤が働くことを確認した。2. 化合物ライブラリーの構築 : 天然物骨格を基盤とする化合物の固相合成によるライブラリー構築を行った。我々が開発したMichael-aldolのタンデム型one-pot反応による, 効率的なヘテロ環置換基を有するクロモン、フラボノイド誘導体合成反応を用いて固相でのライブラリー構築を検討中。その他、当研究室で変形菌より単離された新規化合物Melleumin A, BおよびFC-5の全合成に成功しており, 本化合物誘導体のライブラリーの合成検討を開始した。3. 細胞を用いたアッセイ:(1) Hes1を一過性に増やすことは, 成人脳での神経幹細胞を増やすことになる。本年度はHes1プロモーター活性をLuciferaseを用いたレポータージーンアッセイを構築に成功した。これを用いて, 新規天然物の探索を行い、フラボノイドを含む4種を活性化剤として単離した。(2) 神経幹細胞の選択的分化誘導を起こす化合物を形態変化で見いだすアッセイ系を確立した。合成化合物に、神経幹細胞の分化を著しく活性化するものを見いだした
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