封入体形成因子p62の代謝と病態発症

2008 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 20689009
• 研究機関: (財)東京都医学研究機構
• 研究代表者: 小松 雅明 (財)東京都医学研究機構, 東京都臨床医学総合研究所, 副参事研究員 (90356254)
• キーワード: オートファジー / p62 / ユビキチン / 神経変性疾患 / Nbr1 / Atg7

研究概要

オートファジーは、ダイナミックな膜形成(オートファゴソーム形成)を伴う真核生物に保存されたタンパク質分解システムである。酵母などの下等単細胞生物においては、オートファジーは飢餓に応答した自己タンパク質分解を介したアミノ酸供給による生存戦略が唯一の働きと考えられてきた。一方、申請者らは様々な臓器特異的オートファジー不能マウスを作製・解析し、オートファジー不全が神経変性疾患、糖尿病や肝炎などの重篤な表現系を示すことを明らかにしてきた。さらに、これら病態発症に関わる分子としてオートファジーにて選択的に分解されるp62の同定に成功した。つまり、オートファジーによるp62の代謝不全が病態発症(肝障害)の主因であることを見出した。本年度は、構造学的解析によりオートファジーによるp62代謝の分子メカニズムを明らかにした。すなわち、p62のDDDWXXL配列(LRSと命名)とオートファゴソーム局在分子LC3の2つの疎水性ポケットとの相互作用をLC3-p62共結晶構造解析より見出した。
また、p62と同様に、LC3と相互作用し且つオートファジーによりその存在量が規定される分子Nbr1の同定に成功した。

研究成果

• [雑誌論文] A role for NBR1 in autophagosomal degradation of ubiquitinated substrates. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kirkin, V., Lanark, T., Sou, YS., Bjorkoy, G., Nunn, JL., Braun, JA., Shvets, E., McEwan, DG., Clausen, TH., Wild, P., Bilusic, I., Theurillat, JP., Overvatn, A., Ishii, T., Elazar, Z. Komatsu, M., ^*Dikic, I., and ^*Johansen, T.
  • 雑誌名: Mol. Cell 33 ページ: 505-516
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biochemical and morphological detection of inclusion bodies in autophagy-deficient mice. (2009)
  • 著者名/発表者名: ^*Waguri, S., and Komatsu, M.
  • 雑誌名: Methods Enzymol. 452 ページ: 215-226
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Atg8 conjugation system is indispensable for proper development of autophagic isolation membranes in mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Sou, YS., Waguri, S., Iwata, JI., Ueno, T., Fujimura, T., Hara, T., Sawada, N., Yamada, A., Mizushima, N., Uchiyama, Y., Kominami, E., Tanaka, K., and ^*Komatsu M.
  • 雑誌名: Mol. Biol. Cell 19 ページ: 4762-4775
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of the autophagy protein Atg16L1 enhances endotoxin-induced IL-1beta production.. (2008)
  • 著者名/発表者名: Saitoh, T., Fujita, N., Jang, MH., Uematsu, S., Yang, BG., Satoh, T., Omori, H., Noda, T., Yamamoto, N., Komatsu, M., Tanaka, K., Kawai, T., Tsujimura, T., Takeuchi, O, Yoshimori, T., and ^*Akira S.
  • 雑誌名: Nature 456 ページ: 264-268
  • 査読あり
• [雑誌論文] Essential role of macroautophagy in pancreatic β-cell survival and proliferation. (2008)
  • 著者名/発表者名: Jung, HS., Chung, KW., Kim, JW., Kim, J., Komatsu M., Tanaka, K., Nguyen, YH., Kang, TM., Jeong, YT., Han, MS., Lee, MK., Kim, KW., and ^*Lee. MS.
  • 雑誌名: Cell Metab. 4 ページ: 318-324
  • 査読あり
• [雑誌論文] Autophagy in pancreatic beta cells is important in islet homeostasis and compens atory increase of beta cell mass in response to high-fat diet. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ebato, G, Uchida, T., Arakawa, M., Komatsu M., Ueno, T., Azuma, K., Hirose, T., Tanaka, K., Kominami, E., Kawamori, R., *Fujitani, Y., and ^*Watada, H.
  • 雑誌名: Cell Metab. 4 ページ: 325-332
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural basis for sorting mechanism of p62 in selective autophagy. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ichimura, Y., Kumanomido, T., Sou, YS., Mizushima, T., Ezaki, J., Ueno, T., Kominami, E., Yamane, T., Tanaka, K., and ^*Komatsu, M.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 283 ページ: 22847-22857
  • 査読あり
• [学会発表] Inclusion Body Precipitated by Autophagy-Deficiency. (2009)
  • 著者名/発表者名: Masaaki Komatsu
  • 学会等名: Keystone Symposia Neurodegenerative Diseases : New Molecular Mechanisms (Symposium).
  • 発表場所: Keystone, Colorado, USA.
  • 年月日: 2009-02-17
• [学会発表] Important roles of autopahgy-specific substrate p62 in environmental stress response. (2009)
  • 著者名/発表者名: Masaaki Komatsu
  • 学会等名: Molecular Mechanism of Environmental Response to Food and Oxygen III (Symposium).
  • 発表場所: Sendai, Japan
  • 年月日: 2009-02-10
• [学会発表] 選択的オートファジーの破綻に伴う細胞内変動 (2008)
  • 著者名/発表者名: 小松雅明
  • 学会等名: BMB2008(第31回日本分子生物学会、第81回日本生化学会合同年会)シンポジウム
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2008-12-12
• [学会発表] Inclusion body in autophagy-deficient mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: Masaaki Komatsu
  • 学会等名: The 15th Takeda Science Foundation Symposium on Bioscience "Cell Death : what have we learned and what wi11 we learn? " (Symposium).
  • 発表場所: Tokyoo, Japan.
  • 年月日: 2008-12-01
• [学会発表] Homeostatic levels of p62 control cytoplasmic inclusion body formation in autophagy-deficient mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: 小松雅明
  • 学会等名: 第31回日本神経科学会シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-07-11
• [学会発表] 細胞内分解系オートファジーの破綻と封入体形成機構 (2008)
  • 著者名/発表者名: 小松雅明
  • 学会等名: 第31回日本基礎老化学会シンポジウム(平成20年6月13日)松本.
  • 発表場所: 松本
  • 年月日: 2008-06-13
• [備考]
  • URL: http://www.rinshoken.or.jp/MO/portfolio/pg126.html
• [備考]
  • URL: http://www.metabolism.jst.go.jp/2ki/komatsu.html