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前年度までに、Musashiノックアウトマウスでは小脳前核神経細胞の軸索が腹側部底板を交差できないため小脳反対側への神経入力に顕著な異常がみられることを明らかにし、さらに小脳・後脳組織におけるMusashiの標的mRNAとして軸索誘導因子受容体Robo3を同定した。本年度は、Musashiノックアウトマウスでみられる神経回路形成異常がRobo3の発現制御異常に起因するかどうかを中心に検討した。まず、Robo3ノックアウトマウスとMusashiノックアウトマウスにおいて、小脳前核神経核の一つである下オリーブ神経核の構造を免疫組織化学的手法により解析したところ、いずれのノックアウトマウスにおいても極めて類似した異常構造がみられた。さらに、Robo3およびMusashiのノックアウトマウスを用いて、小脳前核神経細胞の軸索の底板交差を指標に遺伝的相互作用を解析したところ、両者には有意に相互作用がみられた。以上の結果から、MusashiノックアウトマウスではRobo3の発現低下によって神経回路形成に異常が起こっている可能性が強く示唆された。また、小脳前核神経細胞の初代培養系を用いた実験から、底板由来のシグナルが軸索伸展中の小脳前核神経細胞へと伝わりMusashiの発現を抑制し、結果としてRobo3の発現が抑制される可能性も示唆された。
本研究から、Musashiが軸索誘導因子受容体の発現を翻訳レベルで調節することにより神経回路形成を制御する重要な分子であることが明らかになった。
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