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小脳プルキンエ細胞特異的に発現しているグルタミン酸受容体(GluR)δ2は小脳シナプス形成・安定化、記憶・学習などに重要な役割を果たしている。本研究は小脳プルキンエ細胞特異的に発現するGluRδ2のN末端細胞外領域(NTD)の役割の解明を目的としており、遺伝子改変マウスを作製・解析することで、生体内でGluRδ2のNTDの果たす役割を明らかにすることにある。本目的のため、GluRδ2のNTDをGluRα1のNTDで置き換えた遺伝子(α1NTD/GluRδ2)とGluRδ1のNTDに置き換えた遺伝子(δ1NTD/GluRδ2)をそれぞれ有する遺伝子改変マウスを標的遺伝子組換えにより作成する。現在までに、δ1NTD/GluRδ2マウス、α1NTD/GluRδ2のキメラマウスが得られている。培養細胞を用いた実験から、我々は、GluRδ2はNTDを介して直接的にシナプス前終末の分化誘導を引き起こす活性を有すること、さらに、分泌蛋白質Cbln1がGluRδ2のNTDに直接結合することがこの活性に重要であることを見出している。また、GluRδ1のNTDにはCbln1が直接結合するが、GluRα1のNTDにはCbln1は結合しないことを見出している。従って、今後上述の遺伝子組換えマウスを解析することで生体内におけるGluRδ2のNTDの役割の全貌が明らかになるものと期待される。このことは、シナプス形成の分子メカニズムに全く新たな概念をもたらす事が期待され、この分野において多大な貢献ができるもの思われる。
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