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2008 年度 実績報告書

ポリグルタミン病に対する凝集阻害ペプチドの新規脳内デリバリーによる分子治療

研究課題

研究課題/領域番号 20700336
研究機関国立精神・神経センター

研究代表者

ポピエル ヘレナ・明子  国立精神・神経センター, 神経研究所・疾病研究第四部, 外来研究員 (40467593)

キーワード神経科学 / 脳神経疾患 / ドラッグデリバリー / 血液脳関門 / 創薬 / 神経変性疾患 / ポリグルタミン病 / 凝集阻害
研究概要

近年、アルツハイマー病、パーキンソン病、ポリグルタミン(PolyQ)病など多くの神経変性疾患において、蛋白質のミスフォールディング・凝集が神経変性を引き起こすという共通の発症分子メカニズムが考えられるようになった。研究代表者らは異常伸長PolyQ蛋白質の凝集を治療標的として、これまでに異常伸長PolyQ鎖結合ペプチドQBP1(SNWKWWPGIF)を同定し、PolyQ病モデルショウジョウバエに対しQBP1の遺伝子発現による治療効果、さらに細胞膜透過型PTD-QBP1の体外からの投与による治療効果を示した(Hum Mol Genet, 2003、Mol Ther, 2007)。しかしPolyQ病モデルマウスに対しては、 PTD-QBP1の血液脳関門(BBB)通過効率・脳内浸透性が悪く、わずかな治療効果が得られたのみであった。
今年度は、QBP1を体外からの投与によりBBBを通過し、脳内広範囲に効率良く到達する治療分子としての開発を目的とし、まず1、様々な細胞膜透過型ペプチド(PTD)を付加したQBP1のBBB 通過効率をin vitro BBB再構築系を用いて検討し、効率は低いがBBBを通過するPTD-QBP1を幾つか同定した。今後はさらに細胞外分泌シグナルの付加などによりBBBを高効率で通過するQBP1のデザインが期待できる。そして2、脳内移行性・生体内安定性に優れた物性を持つQBP1類似化合物の設計を目指し、まず活性に必須な基本骨格を明らかにするためQBP1のアミノ酸置換ミュータントを作製し、それらのPolyQ凝集阻害活性の検討を行った。その結果QBP1の最小活性配列(WKWWPGIF)と活性に必須なアミノ酸(W3, W5, W6, I9, F10)が明らかとなった。今後QBP1の活性に必須なアミノ酸骨格を基本としたQBP1類似化合物による創薬が期待できる。

  • 研究成果

    (11件)

すべて 2009 2008 その他

すべて 雑誌論文 (6件) (うち査読あり 5件) 学会発表 (4件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Structure-activity relationship study on polyglutamine binding peptide QBP12009

    • 著者名/発表者名
      Tomita, K.
    • 雑誌名

      Bioorg. Med. Chem. 17(3)

      ページ: 1259-1263

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Surface plasmon resonance characterization of specific binding of polyglutamine aggregation inhibitors to the expanded polyglutamine stretch2009

    • 著者名/発表者名
      Okamoto, Y.
    • 雑誌名

      Biochem. Biophys. Res. Commun. 378(3)

      ページ: 634-639

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Delivery of the aggregate inhibitor peptide QBP1 into the mouse brain using PTDs and its therapeutic effects on polyglutamine disease mice2009

    • 著者名/発表者名
      Popiel, H.A.
    • 雑誌名

      Neurosci. Lett. 449(2)

      ページ: 87-92

    • 査読あり
  • [雑誌論文] 脊髄小脳変性症の遺伝子治療2009

    • 著者名/発表者名
      永井義隆
    • 雑誌名

      Clinical Neuroscience 271

      ページ: 95-98

  • [雑誌論文] Conformational changes and aggregation of expanded polyglutamine proteins as therapeutic targets of the polyglutamine diseases : Exposed β-sheet hypothesis2008

    • 著者名/発表者名
      Nagai, Y.
    • 雑誌名

      Curr. Pharm. Des. 14(30)

      ページ: 3267-3279

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Heat shock transcription factor 1(HSF1)-activating compounds suppress polyglutamine-induced neurodegeneration through induction of multiple molecular chaperones2008

    • 著者名/発表者名
      Fujikake, N.
    • 雑誌名

      J. Biol. Chem. 283(38)

      ページ: 26188-26197

    • 査読あり
  • [学会発表] 表面プラズモン共鳴法を用いた異常伸長ポリグルタミンタンパク質に対する凝集阻害分子の結合特異性の解析2008

    • 著者名/発表者名
      岡本佑馬
    • 学会等名
      第51回日本神経化学会
    • 発表場所
      富山
    • 年月日
      2008-09-11
  • [学会発表] 17-AAG投与による熱ショック転写因子の活性化はポリグルタミンが引き起こす神経変性を抑制する2008

    • 著者名/発表者名
      藤掛伸宏
    • 学会等名
      第31回日本神経科学会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2008-07-10
  • [学会発表] ポリグルタミン蛋白質の毒性構造変移の捕捉-露出βシート仮説の提唱-2008

    • 著者名/発表者名
      永井義隆
    • 学会等名
      第31回日本神経科学会
    • 発表場所
      東京
    • 年月日
      2008-07-09
  • [学会発表] 蛍光相関分光法を用いた細胞内ポリグルタミン蛋白質オリゴマーの検出とその阻害2008

    • 著者名/発表者名
      永井義隆
    • 学会等名
      第49回日本神経学会
    • 発表場所
      横浜
    • 年月日
      2008-05-15
  • [備考]

    • URL

      http://www.ncnp.go.jp/nin/guide/r4/index.html

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公開日: 2010-06-11   更新日: 2016-04-21  

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