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糖尿病患者はうつ病や不安障害といった精神神経系疾患への罹患率が健常者と比較して高いことが明らかにされている。申請者は、慢性的な高血糖状態が情動行動を制御する神経系の機能を障害すると仮説立てた。本研究では前頭前皮質の機能を中心に、情動調節機能に対する糖尿病の影響についてモデルマウスを用いた基礎研究を行った。特に、脳内グルタミン酸神経系に着目し、その機能に与える糖尿病の影響について検討を行った。ストレプトゾトシン誘発糖尿病モデルマウスは恐怖条件づけ試験や高架式プラットホーム試験において明らかな不安関連行動を示した。In vivoマイクロダイアリシス法による解析の結果、糖尿病マウスの前頭葉皮質および扁桃体における細胞外グルタミン酸量は対照群マウスと有意な差は認められなかった。一方、糖尿病マウスの前頭前皮質において、組織ホモジネート中のグルタミン酸含有量は対照群マウスと比べ著明に増加していた。次に、扁桃体におけるAMPA型グルタミン酸受容体GluR1サブユニット発現量についてWestern blot法による解析を行った。その結果、糖尿病マウスの扁桃体ではリン酸化されたGluR1サブユニットタンパクが著明に増加していた。AMPA受容体選択的拮抗薬を両側扁桃体に微量投与することにより、糖尿病マウスの恐怖記憶の形成が顕著に抑制された。これらの研究成果から、糖尿病病態下では前頭葉および扁桃体におけるグルタミン酸神経活性に変化が生じており、情動調節機能の障害を引き起こす一因であることが示唆された。
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