研究課題
内分泌撹乱物質問題の残された最大の課題は、「ビスフェノールAの低用量効果の解明」である。近年は、特に、ビスフェノールAが規制値よりもはるかに低い濃度で示す脳神経系への影響が注目されている。ところで、我々はビスフェノールAがエストロゲン関連受容体γ型(ERRγ)に非常に強く結合すると発見した。本研究では、ビスフェノールAの影響を分子レベルで解明することを目指し、ERRγとエストロゲン受容体(ER)がヘテロダイマーを形成して作用すると考えて実験を進めている。2 年計画の最終年度である本年度は、前年度に作製したERRαやERRγと、ERαが直接繋がっているために自然にダイマーを形成する「強制ダイマー」の発現系で見られたユニークなリガンド応答性の要因を解明するために、ERαとERRα、あるいはERαとERRγの共発現による影響を詳細に解析した。さらに、ERαとERRβの組み合わせでも実験を行った。その結果、ERαの天然リガンドであるエストラジオール(E2)に由来するERαの転写活性が、特にERαとERRαの共発現で増強されるという興味深い事実が明らかとなった。ERαとERRγの共発現でも、同様の転写活性増強が見られた。しかし、ERαとERRβの場合には増強は観察されなかった。これより、ERRβはERRαやERRγとは異なる機能を担う可能性が推定された。さらに、ERαとERRαの共発現の存在率を詳細に検討したところ、活性増強には、ERα量<ERRα量である必要があることも判明した。これは、ERαとERRαの相互作用は1対1ではない、つまり、単純なヘテロダイマーの形成に由来するのではないことを明確に示した。多量のERRαが存在するために、通常は相互作用しにくいERαホモダイマーとERRαが相互作用することにより、それが異常であるが故に通常のERαの活性型であるホモダイマーの寿命が延びる可能性がある。また、ダイマー以上の多量体、例えば、ERαとERRαのヘテロダイマーが、ERRαのホモダイマーと相互作用したトライマーで安定に存在する可能性も考えられる。
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