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細胞の死は我々生体の維持に必要不可欠な現象として盛んに研究され、中でもアポトーシスは生理的な細胞死の代表としてその詳細なメカニズムが明らかとされている。一方で近年、アポトーシスとは異なる細胞死(非アポトーシス型細胞死)の存在が明らかになっており、そのメカニズムの解明が細胞死研究において次なる課題として注目されている。そこで本研究では、様々な細胞死を制御(誘導ないしは抑制)する化合物を開発し、これを用いることで細胞死のメカニズムを分子レベルで明らかにすることを目的とする。昨年度はヒト白血病細胞HL-60でアポトーシスおよび非アポトーシス型細胞死を評価する実験系を構築し、いくつかの細胞死誘導剤を見出した。そこで、本年度は見出した化合物の作用機序解明研究を進めた。まず、アポトーシスを誘導する天然物Fusarielin A(FSA)に関しては、その光親和性標識体とアフィニティーゲルを合成し、そのターゲット分子の精製・同定を行った。その結果、アクチンおよびチューブリンに結合することを明らかにした。FSAは血管新生抑制活性を持つこともわかっており、その活性とアクチン/チューブリンとの結合に関連性があるかどうかを今後検討する予定である。また、非アポトーシス型かつネクローシス様の細胞死を誘導する化合物として、NecroTrigger(NT)化合物の作用機序解明研究も行った。蛍光標識したNT化合物を合成し、その細胞内局在を調べたところミトコンドリアに局在することがわかった。今後はミトコンドリアに存在すると考えられるターゲット分子の同定を目指す予定である。
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