細胞内の特定配列を標的とするDNAアルキル化剤に関する分子細胞生物

2009 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20710164
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 生物分子科学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 篠原 憲一 京都大学, 大学院・理学研究科, 助教 (70378561)
• 連携研究者: 板東 俊和 京都大学, 大学院・理学研究科, 准教授 (20345284) ; 杉山 弘 京都大学, 大学院・理学研究科, 教授 (50183843)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2009
• キーワード: テロメア / 核酸 / Py-Imポリアミド / 細胞老化 / DNAアルキル化

研究概要

N-メチルピロール(P)、N-メチルイミダゾール(I)を基本単位として構成されるPIポリアミドへDNAアルキル化分子を融合させた分子を合成し、テロメア長や細胞増殖に対する影響を評価した。さらに、従来のアルキル化部位CBIを、chlorambucilへ変更・改良した分子も開発し、同様に評価を行った。テロメアを標的とするPIポリアミドでは、テロメアリピート約2回分に相当する11塩基対認識も達成し、従来のCBI型に比べても遜色のないアルキル化能を示した一方で、CBI型と比較すると細胞毒性は低めであり、アルキル化によるテロメア長変化の様子をより評価しやすくなったと言える。以上の分子改良により、細胞毒性にマスクされないレベルでの評価が容易になった事が予想される。今後、これら分子によるテロメア長短縮効果や、遺伝子発現抑制効果の表面化が期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Cell Permeability of Py-Im Polyamide - Fluorescein Conjugates: Influence of Molecular Size and Py/Im Content. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nishijima, S; Shinohara, K.; Bando, T.; Minoshima, M.; Kashiwazaki, G.; Sugiyama, H.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. vol.18 ページ: 978-983
• [雑誌論文] Potent Activity against K562 Cells by Polyamide - seco -CBI Conjugates Targeting Histone H4 Genes. (2010)
  • 著者名/発表者名: Minoshima, M.; Chou, J.C.; Lefebvre, S.; Bando, T.; Shinohara, K.; Gottesfeld, J.M.; Sugiyama, H.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. vol.18 ページ: 168-174
• [雑誌論文] Anticancer Activities of Alkylating Pyrrole-Imidazole Polyamides with Specific Sequence Recognition. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shinohara, K.; Bando, T.; Sugiyama, H.
  • 雑誌名: Anti - Cancer Drug vol.21 ページ: 228-242
• [雑誌論文] Comparative Analysis of DNA Alkylation by Conjugates between Pyrrole-Imidazole Hairpin Polyamides and Chlorambucil or seco-CBI. (2010)
  • 著者名/発表者名: Minoshima, M.; Bando, T.; Shinohara, K.; Kashiwazaki, K.; Nishijima, S.; Sugiyama, H.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. vol.18 ページ: 1236-1243
• [雑誌論文] Chiral Wedge Molecule inhibits Telomerase Activity. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shinohara, K.; Sannohe, Y.; Kaieda, S.; Tanaka, K.; Osuga, H.; Xu, Y.; Bando, T.; Sugiyama, H.
  • 雑誌名: J. Am. Chem Soc. vol.132 ページ: 3778-3782
• [雑誌論文] Alkylation of a Human Telomere Sequence by Heterotrimeric Chlorambucil PI Polyamide Conjugates. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kashiwazaki, G.; Bando, T.; Shinohara, K.; Mioshima, M.; Kumamoto, H.; Nishijima, S.; Sugiyama, H.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. vol.18 ページ: 2887-2893
• [雑誌論文] Cooperative Alkylation of Double-strand Human Telomere Repeat Sequences by PI Polyamides with 11-Base-pair Recognition Based on a Heterotrimeric Design. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kashiwazaki, G. Bando, T.; Shinohara, K.; Minoshima, M.; Nishijima, S.; Sugiyama, H.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. vol.17 ページ: 1393-1397
• [雑誌論文] Synthesis and Properties of Polyamide - SAHA Conjugate. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ohtsuki, A.; Kimura, M.T.; Minoshima, M.; Suzuki, T.; Ikeda, M.; Bando, T.; Nagase, H.; Shinohara, K.; Sugiyama, H.
  • 雑誌名: Tetrahedron Lett. vol.50 ページ: 7288-7292
• [雑誌論文] Detection of Triplet Repeat Sequences in the Double - Stranded DNA using Pyrene - Functionalized Pyrrole - Imidazole Polyamides with Rigid Linkers. (2008)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto, J.; Bando, T.; Minoshima, M.; Uchida, S.; Iwasaki, M.; Shinohara, K.; Sugiyama, H.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. vol.16 ページ: 5899-5907
• [雑誌論文] Perylene - Conjugated Pyrrole Polyamide as a Sequence-Specific Fluorescent Probe. (2008)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto, J.; Bando, T.; Minoshima, M.; Kashiwazaki, G.; Nishijima, S.; Shinohara, K.; Sugiyama, H.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. vol.16 ページ: 9741-9744
• [学会発表] Chiral wedge molecule inhibits telomerase activity (2009)
  • 著者名/発表者名: 篠原憲一、三戸祐太、大須賀秀次、徐岩、杉山弘
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20091209-20091212
• [学会発表] テロメアを標的とするピロール-イミダゾールポリアミド (2008)
  • 著者名/発表者名: 篠原憲一、板東俊和、杉山弘
  • 学会等名: 第12回がん分子標的治療研究会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20080626-20080627
• [備考]
  • URL: http://kuchem.kyoto-u.ac.jp/chembio/