p53誘導性ホスファターゼPPM1Dスプライシング多型による発がん機構の解明

2010 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 20770095
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 機能生物化学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 中馬 吉郎 北海道大学, 大学院・理学研究院, 助教 (40372263)
• 研究期間 (年度): 2008 – 2010
• キーワード: ホスファターゼ / スプライシング

研究概要

p53誘導性Ser/ThrホスファターゼであるPPM1Dの選択的スプライシングバリアント・PPM1D430をmRNAおよびタンパク質レベルで同定した。PPM1D430はホスファターゼ活性を有しており、in vitroおよびin vivoでp53を脱リン酸化した。さらに、PPM1D430は精巣および白血球に特異的に発現し、免疫応答や精子形成に重要な役割を果す可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Phosphatase assay for multi-phosphorylated substrates using phosphatase specific-motif antibody (2011)
  • 著者名/発表者名: Chuman, Y., Iizuka, K., Honda, T., Onoue, H., Shimohigashi, Y., Sakaguchi, K.
  • 雑誌名: J.Biochem. in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] sFRP-1 binds via its netrin-related motif to the N-module of thrombospondin-1 and blocks thrombospondin-1 stimulation of MDA-MB-231 breast carcinoma cell adhesion and migration. (2011)
  • 著者名/発表者名: Martin-Manso, G., Calzada, M.J., Chuman, Y., Sipes, J.M., Xavier, C.P., Wolf, V., Kuznetsova, S.A., Rubin, J.S., Roberts, D.D.
  • 雑誌名: Arch.Biochem.Biophys. 509(2) ページ: 147-156
  • 査読あり
• [雑誌論文] Probing phenylalanine environments in oligomeric structures with pentafluorophenylalanine and cyclohexylalanine. (2011)
  • 著者名/発表者名: Nomura, T., Kamada, R., Ito, I., Sakamoto, K., Chuman, Y., Ishimori, K., Shimohigashi, Y., Sakaguchi, K.
  • 雑誌名: Biopolymers 95(6) ページ: 410-419
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhancement of transcriptional activity of mutant p53 tumor suppressor protein through stabilization of tetramer formation by calix[6]arene derivatives (2010)
  • 著者名/発表者名: Kamada, R., Yoshino, W., Nomura, T., Chuman, Y., Imagawa, T., Suzuki, T., Sakaguchi, K.
  • 雑誌名: Bioorg.Med.Chem Lett. 20(15) ページ: 4412-4415
  • 査読あり
• [雑誌論文] Drastic Effects on Fibril Formation of Amyloid-beta Peptides by the Addition of Amino Acid Residue Units to the Termini (2010)
  • 著者名/発表者名: Asanomi, Y., Kobayashi, Y, Sakai, H., Masuda, T., Chen, X., Chuman, Y., Uosaki, K., Sakaguchi, K.
  • 雑誌名: Protein Pept.Lett. 17(4) ページ: 458-463
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fluoroalkene Modification of Mercaptoacetamide-based Histone Deacetylase Inhibitors (2010)
  • 著者名/発表者名: Osada, S., Sano, S., Ueyama, M., Chuman, Y., Kodama, H., Sakaguchi, K.
  • 雑誌名: Bioorg.Med.Chem. 18(2) ページ: 605-611
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of Two Novel and Potent Inhibitors Specific for p53-Inducible Protein Phosphatase PPM1D. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yagi, H., Chuman, Y., Sakaguchi, K.
  • 雑誌名: Peptide Science 2009 ページ: 455-456
  • 査読あり
• [雑誌論文] Biomineralization Activity of Multivalent minTBP-1 Peptide Mediated by p53 Tetramerization Domain. (2010)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi, T., Kamada, R., Nomura, T., Chuman, Y., Imagawa, T., Sakaguchi, K.
  • 雑誌名: Peptide Science 2009 ページ: 411-412
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of Probed-SCAP Directed at Thiol Groups. (2010)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, K., Sakai, H., Chen, X., Chuman, Y, Sakaguchi, K.
  • 雑誌名: Peptide Science 2009 ページ: 407-408
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of p53 by Introducing Tetramerization Domain Peptide Fused with Polyvalent Cationic Sequence into Cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kamada, R., Oshima, S., Chuman, Y., Imagawa, T., Sakaguchi, K.
  • 雑誌名: Peptide Science 2009 ページ: 319-320
  • 査読あり
• [雑誌論文] PPM1D430, a Novel Alternative Splicing Variant of the Human PPM1D, can Dephosphorylate p53 and Exhibits Specific Tissue Expression (2009)
  • 著者名/発表者名: Chuman, Y., Kurihashi, W., Mizukami, Y., Nashimoto, T., Yagi, H., Sakaguchi, K.
  • 雑誌名: J.Biochem. 145(1) ページ: 1-12
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of tumor-associated mutations in the p53 tetramerization domain on oligomerization state and transcriptional activity. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kamada, R., Terai, T., Nomura, T., Chuman, Y, Imagawa, T., Sakaguchi, K.
  • 雑誌名: Adv.Exp.Med.Biol. 611 ページ: 567-568
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oxidation of methionine residue at hydrophobic core destabilizes p53 tetrameric structure (2009)
  • 著者名/発表者名: Nomura, T., Kamada, R., Ito, I., Chuman, Y, Shimohigashi, Y, Sakaguchi, K.
  • 雑誌名: Biopolymers 91(1) ページ: 78-84
  • 査読あり
• [雑誌論文] PPM1D430, a Novel Alternative Splicing Variant of the Human PPM1D. (2009)
  • 著者名/発表者名: Chuman, Y., Kurihashi, W., Mizukami, Y., Nashimoto, T., Yagi, H., Sakaguchi, K.
  • 雑誌名: Peptide Science 2008 ページ: 531-532
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thermal Stability of p53 Tetramerization Domain Pe4ptides Derived from Various Species. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nomura, T., Kamada, R., Chuman, Y., Sakaguchi, K.
  • 雑誌名: Peptide Science 2008 ページ: 35-36
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of Novel Chemical Inhibitors for p53-Inducible Protein Phosphatase PPM1D. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yagi, H., Chuman, Y., Yoshimura, F., Tanino, K., Sakaguchi, K.
  • 雑誌名: Peptide Science 2008 ページ: 385-386
  • 査読あり
• [雑誌論文] Extremely Long Nanofibrils of Functionalized Structure-Controlled-Amyloid Peptides Derived from Transthyretin. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sakai, H., Asanomi, Y., Kobayashi, Y., Chen, X., Chuman, Y., Masuda, T., Uosaki, K., Sakaguchi, K.
  • 雑誌名: Peptide Science 2008 ページ: 465-466
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of the Active Site and a Unique Uncompetitive Inhibitor of the PPM1-type Protein Phosphatase PPM1D (2008)
  • 著者名/発表者名: Chuman, Y., Yagi, H., Fukuda, T., Nomura, T., Matsukizono, M., Shimohigashi, Y., Sakaguchi K.
  • 雑誌名: Protein Pept.Lett. 15 ページ: 938-948
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential Recognition of Phosphorylated Transactivation Domains of p53 by Different p300 Domains (2008)
  • 著者名/発表者名: Polley, S., Guha, S., Roy, N.S., Kar, S., Sakaguchi, K., Chuman, Y., Swaminathan, V., Roy, S.
  • 雑誌名: J.Mol.Biol. 376 ページ: 8-12
  • 査読あり
• [雑誌論文] Correlation of Oligomeric Structure and Transcriptional Activity of p53 Mutants. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kamada, R, Terai, T., Nomura, T., Chuman, Y, Imagawa, T., Sakaguchi, K.
  • 雑誌名: Peptide Science 2007 ページ: 69-70
  • 査読あり
• [雑誌論文] Screening of Peptides to Stabilize the p53 Tetramer Formation from Phage Displayed Library. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nomura, T., Kamada, R., Chuman, Y., Sakaguchi, K.
  • 雑誌名: Peptide Science 2007 ページ: 315-316
  • 査読あり
• [雑誌論文] Correlation between Expression Level in E. coli and Stability of Oligomeric Structure of the p53 Tetramerization Domain. (2008)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki, H., Kamada, R., Nomura, T., Chuman, Y., Imagawa, T., Sakaguchi, K.
  • 雑誌名: Peptide Science 2007 ページ: 317-318
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural Photomodulation of Peptides with Azobenzoate Derivative in Peptide Backbone. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kamada, R., Fukuda, K., Miyazaki, H., Nomura, T., Chuman, Y., Imagawa, T., Tanino, K., Sakaguchi, K.
  • 雑誌名: Peptide Science 2007 ページ: 447-448
  • 査読あり
• [学会発表] Novel chemical inhibitors specific for p53-inducible protein phosphatase PPM1D (2011)
  • 著者名/発表者名: Yagi Y.
  • 学会等名: Anaheim Convention Center, Anaheim, USA
  • 発表場所: Anaheim Convention Center, Anaheim, USA
  • 年月日: 2011-03-29
• [学会発表] Suppression of Breast Cancer Cells Proliferation by Novel Inhibitor for p53-Inducible Protein Phosphatase PPM1D (2011)
  • 著者名/発表者名: Chuman Y.
  • 学会等名: 1st International Symposium on Carcinogenic Spiral & 9th International Conference on Protein Phosphatase
  • 発表場所: Tetsumon Memorial Hall, The University of Tokyo
  • 年月日: 2011-02-01
• [学会発表] Novel small molecule inhibitors specific for p53-inducible protein phosphatase PPM1D (2011)
  • 著者名/発表者名: Yagi H.
  • 学会等名: 1st International Symposium on Carcinogenic Spiral & 9th International Conference on Protein Phosphatase
  • 発表場所: Tetsumon Memorial Hall, The University of Tokyo
  • 年月日: 2011-02-01
• [学会発表] Increase in number of nucleoli by protein phosphatase PPM1D overexpression (2011)
  • 著者名/発表者名: Kozakai Y.
  • 学会等名: 1st International Symposium on Carcinogenic Spiral & 9th International Conference on Protein Phosphatase
  • 発表場所: Tetsumon Memorial Hall, The University of Tokyo
  • 年月日: 2011-02-01
• [学会発表] p53誘導性ホスファターゼPPMID阻害による乳がん細胞増殖抑制作用 (2010)
  • 著者名/発表者名: 中馬吉郎
  • 学会等名: BMB2010第83回日本生化学会、第33回日本分子生物学会合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
  • 年月日: 2010-12-10
• [学会発表] p53誘導性ホスファターゼPPMID特異的阻害剤SPI-001の相互作用 (2010)
  • 著者名/発表者名: 八木寛陽
  • 学会等名: BMB2010第83回日本生化学会、第33回日本分子生物学会合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
  • 年月日: 2010-12-10
• [学会発表] PPMID430, a Nove1 Alternative Splicing Variant of the Human PPM1D, can Dephosphorylate p53 and Exhibits Specific Tissue Expression (2010)
  • 著者名/発表者名: 中馬吉郎
  • 学会等名: BMB2010第83回日本生化学会第33回日本分子生物学会合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
  • 年月日: 2010-12-09
• [学会発表] Dephosphorylation of Nucleolar Protein Nucleophosmin by Protein Phosphatase PPM1D (2010)
  • 著者名/発表者名: Kozakai Y.
  • 学会等名: 5th International Peptide Symposium in conjunction with 47th Japanese Peptide Symposium
  • 発表場所: Kyoto International Conference Center
  • 年月日: 2010-12-04
• [学会発表] Effect of Protein Phosphatase PPM1D on Nucleolus Formation (2010)
  • 著者名/発表者名: Kozakai Y.
  • 学会等名: MPSA 2010
  • 発表場所: Norrlands nation at Uppsala University in Uppsala, Sweden
  • 年月日: 2010-08-25
• [学会発表] p53誘導性ホスファターゼ特異的阻害剤の開発と細胞増殖抑制能 (2010)
  • 著者名/発表者名: 中馬吉郎
  • 学会等名: 日本化学会北海道支部2010年夏季研究発表会
  • 発表場所: 函館高専
  • 年月日: 2010-07-24
• [学会発表] p53誘導性ホスファターゼのスプライシングバリアントの同定と阻害剤開発 (2010)
  • 著者名/発表者名: 中馬吉郎
  • 学会等名: 第47回日本生化学会北海道支部例会(招待講演)
  • 発表場所: 北海道大学医学部第3講堂
  • 年月日: 2010-07-23
• [学会発表] p53誘導性ホスファターゼPPMID阻害剤における特定に配向する疎水性部位 (2010)
  • 著者名/発表者名: 八木寛陽
  • 学会等名: 第47回日本生化学会北海道支部例会
  • 発表場所: 北海道大学医学部第3講堂
  • 年月日: 2010-07-23
• [学会発表] PPMIDホスファターゼ過剰発現が核小体形成に及ぼす影響 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小境夕紀
  • 学会等名: 第47回日本生化学会北海道支部例会
  • 発表場所: 北海道大学医学部第3講堂
  • 年月日: 2010-07-23
• [学会発表] 脱リン酸化酵素PPMID阻害剤SPI-001の阻害様式と核小体形成に対する効果 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小境夕紀
  • 学会等名: 日本化学会第91春季年会(2011)
  • 発表場所: 神奈川大学横浜キャンパス
  • 年月日: 2010-03-29
• [学会発表] p53誘導性ホスファターゼPPMIDの新規阻害剤 (2010)
  • 著者名/発表者名: 梨本健紘
  • 学会等名: 日本薬学会第130年会
  • 発表場所: 岡山桃太郎アリーナ(岡山)
  • 年月日: 2010-03-29
• [学会発表] p53誘導性ホスファターゼPPMIDに対する新規阻害剤の開発 (2009)
  • 著者名/発表者名: 中馬吉郎
  • 学会等名: 第4回日本プロテインホスファターゼ研究会学術集会
  • 発表場所: 熊本大学(熊本)
  • 年月日: 2009-11-13
• [学会発表] Characterization of Two Novel and Potent Inhibitors Specific for p53-Inducible Protein Phosphatase PPM1D (2009)
  • 著者名/発表者名: Yagi H.
  • 学会等名: 第46回ペプチド討論会
  • 発表場所: 北九州国際会議場(小倉・北九州)
  • 年月日: 2009-11-04
• [学会発表] p53誘導性ホスファターゼPPMIDの基質認識と阻害剤開発 (2009)
  • 著者名/発表者名: 八木寛陽
  • 学会等名: 第42回若手ペプチド夏の勉強会
  • 発表場所: 八王子セミナーハウス(東京・八王子)
  • 年月日: 2009-08-02
• [学会発表] p53誘導性ホスファターゼPPMIDに対するシリル基を持つ低分子阻害剤 (2009)
  • 著者名/発表者名: 八木寛陽
  • 学会等名: 日本生化学会北海道支部第46回例会
  • 発表場所: 旭川医科大学(旭川)
  • 年月日: 2009-07-17
• [学会発表] Identification and characterization of novel alternative splicing variant of p53-inducible protein phosphatase PPMID (2008)
  • 著者名/発表者名: Kurihashi W.
  • 学会等名: 第8回ホスファターゼカンファレンス
  • 発表場所: 前橋テルサ(群馬)
  • 年月日: 2008-11-14
• [学会発表] ヒトPPMIDの選択的スプライシングバリアントPPMID430 (2008)
  • 著者名/発表者名: 中馬吉郎
  • 学会等名: 第45回ぺプチド討論会
  • 発表場所: タワーホール船堀(東京都江戸川区)
  • 年月日: 2008-10-31
• [学会発表] Identification of novel chemical inhibitors for p53-inducible protein phosphatase PPMID (2008)
  • 著者名/発表者名: 八木寛陽
  • 学会等名: 第45回ペプチド討論会
  • 発表場所: タワーホール船堀(東京都江戸川区)
  • 年月日: 2008-10-31
• [学会発表] An Alternative Splicing Variant of the PPM1 Protein Phosphatase PPMID (2008)
  • 著者名/発表者名: Chuman Y.
  • 学会等名: MPSA2008
  • 発表場所: 北海道大学(札幌市)
  • 年月日: 2008-08-26
• [学会発表] Novel chemical inhibitors for p53-inducible protein phosphatase PPM1D (2008)
  • 著者名/発表者名: Yagi H.
  • 学会等名: MPSA2008
  • 発表場所: 北海道大学(札幌市)
  • 年月日: 2008-08-26
• [学会発表] リン酸化と脱リン酸化によるタンパク質制御機構～p53誘導性ホスファターゼPPMIDを中心にして～ (2008)
  • 著者名/発表者名: 中馬吉郎
  • 学会等名: 第41回若手ペプチド夏の勉強会
  • 発表場所: プライムイン城陽(京都・城陽市)
  • 年月日: 2008-08-05
• [学会発表] 癌抑制タンパク質p53誘導性ホスファターゼのAlternativesplicing variant (2008)
  • 著者名/発表者名: 中馬吉郎
  • 学会等名: 日本分子生物学会第8回春季シンポジゥム
  • 発表場所: 京王プラザホテル(札幌)
  • 年月日: 2008-05-27
• [産業財産権] プロテインホスファターゼ阻害剤 (2008)
  • 発明者名: 坂口和靖、谷野圭持、中馬吉郎、吉村文彦、八木寛陽
  • 権利者名: LCIP
  • 産業財産権番号: 特許,特願2008-262646,PCT出願PCT/JP2009/005128,国際公開番号:WO2010041401A1
  • 出願年月日: 2008-10-09