研究課題
最近の研究から、ミトコンドリアが自然免疫と密接に関わっていることが明らかになってきた。その際、ミトコンドリア外膜に局在するmitochondrial antiviral signaling protein (MAVS)が抗ウイルス応答に不可欠な役割を果たしている。このMAVS経路においてミトコンドリア外膜上でのMAVS調節因子はこれまでにほとんど明らかにされていなかった。本研究では、ミトコンドリア外膜上での抗ウイルス応答におけるMAVSの調節機構を明らかにすることを目的とし、研究を行った。初めに、MAVSのミトコンドリア外膜上における状態を明らかにするため、HEK293細胞から単離したミトコンドリアを可溶化し、分子量を調べた結果、MAVSはミトコンドリア外膜上で高分子量の会合体を形成していることが示された。次に、ミトコンドリア外膜上でのMAVSとの相互作用因子を同定する目的で、免疫沈降法によるスクリーニングを行った結果、いくつかのミトコンドリア蛋白質が相互作用していることを発見し、その一つにMitofusin 2(Mfn2)がMAVSと相互作用しておりことが明らかになった。そこで、Mfn2のMAVSシグナル伝達に及ぼす影響について調べた結果、Mfn2を過剰発現した細胞では、MAVS刺激によるIFN-β産生が抑制されることを知り、さらにMfn2欠損細胞では、RNAウイルス感染に伴うIFN-β産生量が野生型のそれと比較して増加していることを示すことが出来、従ってウイルス感染細胞内でのウイルス複製の低下を考察することが出来た。また、共免疫沈降実験の結果から、MAVSとMfn2の結合にはそれぞれの各ドメインが必要なことが分かった。以上のことから、Mfn2はミトコンドリア外膜上でのMAVSの調節因子として抗ウイルス応答における重要な役割を果たしていることを示すことが出来た。
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