| 研究概要 |
これまで1α, 25(OH)2D3依存的な転写活性を示さないVDRAF-2領域変異導入マウスおよびVDRKOマウスの比較により、皮膚では1α, 25(OH)2D3非依存的なVDRの高次機能が存在することを明らにした。さらにマイクロアレイ解析により1α, 25(OH)2D3非依存的なVDRの標的遺伝子の一つを同定し、VDRは1α, 25(OH)2D3非依存的にこの遺伝子の転写を抑制することを明らかにした。この遺伝子の発現は皮膚に限らず、乾癬や関節リウマチ、炎症性腸疾患の患者で高発現しており、これら炎症性疾患の病因の一つであると考えられている。これらの疾患は今だメカニズムが十分解明されておらず、ビタミンDとの関わりも示唆されてはいるものの、その作用機序については不明である。このため1α, 25(OH)2D3非依存的なVDRの機能も免疫系に関与するのではないかと考えられる。そこで本研究では上記マウスの比較検討により、免疫システムにおけるVDRの高次機能を明らかにしたいと考える。現在までに、in vitroの解析により大過剰のリガンド存在下ではVDRAF-2領域変異体にもリガンドが結合する可能性があることが明らかになり、またVDRAF-2領域変異導入マウスはVDRKOマウス同様、血中1α, 25(OH)2D3濃度が顕著に上昇するため、大過剰のリガンドの存在により、生体内で1α, 25(OH)2D3依存的な転写活性をもつことが懸念された。そこでVDRAF-2領域変異導入マウスと1α水酸化酵素遺伝子KOマウスのダブルミュータントマウスの作出を試みた。その結果、作出したダブルミュータントマウスでは血中1α, 25(OH)2D3濃度の上昇は見られず、皮膚における表現型にも変化が現れなかった。よってこれらのマウスの表現型は1α, 25(OH)2D3非依存的なVDR高次機能を反映していると考えられる。
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