| 研究概要 |
ビタミンD_3はステロイドのB環が皮膚で紫外線照射をうけ電子環状反応を起こして開裂し、プレビタミンD_3となり、さらに体温により[1, 7]シグマトロピー転位を起こす結果生成するB-セコステロイド骨格を有する。[1, 7]シグマトロピー転位は可逆反応で、ヒト体温でビタミンD_3はプレビタミンD_3との96 : 4の平衡混合物として存在する。ビタミンD_3には専用の受容体(VDR : ビタミンD受容体)がほぼ全身どの組織にも存在し、VDRに結合するのはもちろん平衡で優位に存在するビタミンD_3である。では、常に体内に存在するマイナー成分であるプレビタミンD_3の役割は何であろうか。プレビタミンD_3は単離できないため、これまで化学構造と生物活性の関係が未知であった。本研究テーマではプレビタミンD_3を安定に単離すべく、有機合成化学により化学修飾を検討し、新規セコステロイド誘導体として14-エピープレビタミンD_3の安定誘導体を単離した。すなわち、D-グルコースやD-酒石酸をキラルテンプレートとして、A環2位の化学修飾(α方向とβ方向)、4位の化学修飾(α方向とβ方向)をプレビタミンD_3に施すことに成功した。さらに、合成した新規セコステロイド誘導体を未修飾の14-エピープレビタミンD_3と生物活性面で比較した。活性型ビタミンD_3のもつ、VDRを介する強力なgenomic actionはプレビタミンD_3には期待できないはずであるが、2-メチル体にはVDR結合親和性や、骨芽細胞で産生される骨基質タンパク質のオステオカルシン転写活性が認められ、また2-フェニル体にはVDR結合親和性がほとんどないにもかかわらず、高いオステオカルシン転写活性を見出した。これらの誘導体に生体内半減期の改善やVDRとの特異な結合様式を示唆する結果を得た。超高齢化社会で重要な骨粗霧症治療薬の基盤となる新しいセコステロイド骨格につながるものと考えられる。また、本研究成果で得られた安定な誘導体を使うことにより、プレビタミンD_3に期待されるnongenomic actionを調べる道筋をつけることができた。
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