| 研究概要 |
さまざまな細胞を抗ウイルス状態に導く作用や免疫系B細胞に対してはアポトーシス誘導作用を有するサイトカイン, I型インターフェロン(IFN)のシグナル伝達機構の理解は免疫疾患に対するあらたな治療法開発や, 臨床で行われているIFN療法をさらに効果的にするために有用である. IFNによるB細胞アポトーシスの機序にはIFN受容体に会合するチロシンキナーゼTyk2と, Tyk2の下流で誘導されるタンパク質Daxxが関与すると明らかにされているがその機序の詳細は不明である. 本年度は, 細胞の増殖や生存維持に重要な転写因子STAT3の活性に対するDaxxの影響に着目して解析を行い, 研究の進展が得られた. 培養細胞を用いて構築したモデル細胞系での解析から, DaxxはSTAT3と細胞内で会合していること, 細胞内のDaxx量を減少させると転写標的遺伝子プロモーターへのSTAT3の結合が増強される結果が得られ, DaxxはSTAT3が標的DNAに結合することを妨げる役割を持つことが判明した. 加えて, DaxxはSTAT3に対する抑制機能とは独立に, 細胞死抑制タンパクBc1-2の発現を抑制する結果も得られ, DaxxはSTAT3依存的及び非依存的な少なくとも二つの機序により細胞の増殖・生存塗抑制することが示唆された. また, Tyk2が関与するIFNシグナル伝達の新たな制御機構の発見を目指しスクリーニングにより既に同定していたTyK2新規結合タンパクの候補分子の解析においても研究が進展した. 特にTyk2との結合が哺乳細胞内でも確認されたタンパク(Tyk2-BP)について, この発現を細胞内で抑制した結果, IFNシグナルの伝達が抑制されたことから, Tyk2-BPは新たなTyk2制御タンパク質であることが初めて示唆された.
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